中药经皮吸收制剂(8)

形成孔道。有人提出电场下角质层能形成可逆性孔穴。也有人认为离子导入时皮肤局部温度升高，角质层细胞间类脂发生相转换，类脂排列的紊乱形成了人工支路，这些人工支路的形成成为离子导入药物经皮转运的新通道[50]。

离子导入过程中也存在电渗作用。皮肤的等电点介于3～4之间，所以在生理pH下，皮肤带有固定的负电荷，相当于一个荷负电荷的多孔膜，离子导入过程中，膜两侧液体产生定向移动，即电渗现象。电渗引起的电流动方向取决于电极的极性与皮肤的电荷。当介质pH值大于皮肤的等电点时，皮肤带负电，水分子从阳极通过皮肤通向阴极。这个过程增强了阳离子型药物的经皮渗透，也增加了溶液中非离子型药物的透皮速率。pH 小于皮肤的等电点时，皮肤带正电荷，电渗的方向则相反。离子导入过程中电渗的作用已由电场下甘露醇和葡萄糖的转运所证实。 （二）影响离子导入的因素 1.电学因素

⑴强度：药物离子导入的透皮速率随着电流强度的增大而增大，这已在大量实验中得以证明。但临床应用时，一方面要考虑到提高电流强度以达到预期的渗透速率，另一方面要考虑电流对皮肤的刺激性和损伤。实际应用时电流强度在5～10mA，病人无痛觉；对于大电极，电流强度应控制在0.5mA/cm2 以下。因此随着电极面积增加，所能耐受的电流强度也增加，但二者之间并无线性关系。

⑵时间：药物离子导入的效率与电场的持续时间有关。一般来讲，电流应用时间越长，离子导入效果越好。通电时间也有一定的限度，通电时间太长，导入的药量并不随时间的增长而增多，相反还会相对地减少。有人用131I进行半透膜导入实验，发现在通电15分钟内导入量随时间的延长而明显增加，但再延长通电时间导入量则不再增加，而且逐渐减少。这种现象在阳极导入时更为明显。原因是皮肤在电流的作用下产生了极化效应。但Chien提出，离子导入应用时间也存在最佳值。他在研究加压素体外经无毛小鼠皮肤离子导入渗透实验时发现，加压素的皮肤渗透速率随电流应用时间延长而增加，在40分钟达到坪水平，超过这个时间，渗透速率不再

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增加，他认为这是由于离子导入过程可分为促进吸收阶段和平衡阶段。在平衡阶段，即使再延长离子导入的时间，药物渗透速率也不增加。

另外皮肤角质层有两个重要的电学特性，一个是在持续的电场下能产生极化，另一个是阻抗随电场频率的改变而改变。当恒定的直流电应用于角质层时，在皮肤中产生极化。极化效应来源于皮肤的导电性质。皮肤角质层由富含脂质的角质层细胞组成，导电性能主要与组织的含水量有关，含水量越高，导电性越强。活组织的含水量约占70%左右，是电的良导体，而角质层含水量仅20%，是电的不良导体。电流通过角质层时，角质层则产生阻抗。当使用连续直流电时，在角质层中即出现极化作用，其结果类同电容器，出现电荷的储存，形成极化电流。这种极化电流与直流电流的方向相反，当极化电位达到一定强度后，就明显地排斥药物离子向异性电极移动。极化对抗电场，降低了通过皮肤的有效电流，离子导入的效果随直流电应用时间的延长而降低。为了解决皮肤极化问题，可采用脉冲直流电代替连续直流电。脉冲直流电输入过程中存在间歇时间，电荷从皮肤移去，即去极化。如果选用合适的频率，当皮肤内的极化完全消除后再重新给予电场，会产生较好的离子导入效果，脉冲频率的选择随药物种类、电压、电流强度而变化。

2.药物因素 在经皮离子电导入过程中药物的释放速度可用下式表示：

Ri?ItMyZF.....................................................(11?11)

式中Ri是经皮离子导入传递速度，Mr是药物离子的分子量，I是电流强度，Z是药物离子的价数，t是携带药物的电流分数，也叫电流效率，F是Faraday常数。从上式可以看出经皮离子导入的速度与药物的分子量成正比，与药物离子的价数成反比。Phipps等用Li+、Na+、Mg2+、Ca2+和有机阳离子药物吡斯的明和普萘洛尔进一步验证这一公式的正确性[37]。由于离子电导入是离子化的分子在电流作用下经过生物膜的传递，这样药物的解

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离状态对其穿透皮肤必然产生很大的影响。

⑴分子大小：一系列阳离子、阴离子和中性分子通过离体人皮肤转运的实验证明，渗透系数是分子大小的函数，随着分子增大，渗透系数减小。对于离子导入来说，分子摩尔体积为150cm3/mol时，为最佳条件，但是某些大分子的药物如胰岛素等也能够有效地透过皮肤进入全身循环系统。 ⑵解离性质：离子导入的主要作用对象是离子型药物，药物的解离状态对离子导入影响很大。一般情况下，导电性能越好的离子化合物，离子导入效率也高。在相同浓度下一价离子较多价离子在电场中迁移快，有更高的离子导入效率。药液的pH影响药物的解离程度，因而也显著地影响离子导入结果。相同条件下解离程度越高导入量越多。如吲哚美辛离子导入时，药液的pH在3.6～5.8的范围内，药物的透皮速率呈线性增加，而pH7.4时最大，因在此条件下吲哚美辛完全解离[38]。对于多肽和蛋白质类药物，药液的pH在等电点时离子导入效果最差。在等电点以上次之，在等电点以下最佳。如胰岛素等电点为5.3，在低于等电点pH或较高于等电点pH具有更大的皮肤渗透性，在等电点pH透皮率最小。

⑶分子的极性：非解离的中性分子在电渗流作用下也能够透皮转运，但分子的极性对离子导入的促进作用影响较大。在一系列烷醇类的化合物离子导入研究中，甲醇、乙醇和丁醇通过裸鼠的透皮速率增加，己醇未见增加，辛醇、庚醇反而降低，极性大者离子导入的促进作用大，而高度非极性化合物离子导入反而产生抑制作用。

⑷药物的浓度：药物浓度高，则导入药量也多，这是直流电离子导入的一般规律。高浓度的溶液中离子总数多，溶液电导率大。在离子导入过程中，多数药物的稳态流量随着供体池药物浓度的增加而呈线性增加，药物的透皮速率随浓度增加而加快。如水杨酸钠的浓度在30～80mg/ml范围内，离子的透皮速率与浓度呈线性关系[39]。在高浓度下，药物的转运也可能不依赖药物的变化，这是由于边界层药物已经达到饱和。另外药物能够在皮肤中形成贮库，使药物浓度与透皮速率不总呈线性关系。所以在临床应用中，应当考虑选用适当的药液，尤其是毒剧药及贵重药物。目前临床常用浓度为1%～10%左右。

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⑸盐的浓度：在离子电导入过程中如果由药物所产生的离子浓度不足以产生适宜电流时必须另外加盐。有人研究了不同浓度NaCl、苯甲酸经无毛鼠皮体外离子电导入的影响，它能使苯甲酸传递的速度几乎呈指数下降。从图11-10中可以看出，穿过皮肤的电流为I=IM+IDH++Icl-+IH+，但只有IDH+为有效电流，我们应努力设法减小IM+和IH+,消除盐存在所成负影响的根据就在于此。另外图11-11中发生电极反应时，正极有H+放出，这样会使供给池的pH降低，可能引起疼痛。有人在正极与皮肤之间加一阴离子交换树脂膜，使正极与供给池分开来控制供给池的pH。

图11-10 图11-11

3．生理因素

⑴皮肤状况：一般认为角质层为药物被动扩散经皮渗透的主要屏障。另有报道，当裸大鼠角质层剥去时，一些有机酸离子导入流量降低３～４倍，这就是说，角质层对离子导入转运 …… 此处隐藏：1758字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……