中药经皮吸收制剂(11)

也有将皮肤置于0.001%胰蛋白酶磷酸盐缓冲液浸湿的滤纸上，真皮面与滤纸接触，于37℃培养24小时，用棉签将角质层从糊状物中分离，用水漂洗后铺于铝箔上，空气干燥后即可得分离的角质层。

如要研究角质层在药物经皮渗透中的作用，可用胶粘带剥离角质层，以角质层的皮肤与全皮进行对比试验。剥离角质层方法是将胶粘带贴于皮肤上，轻按后撕去，重复用20次，每次用新的胶粘带。这种方法也可用来测定药物在角质层内的分布。

3．皮肤的保存 经皮渗透研究用的皮肤最好新鲜取用，选用动物皮肤时很容易达到，但人的皮肤等不能随时取用，常需保存一段时间或部分皮肤以备用。皮肤的贮存条件与皮肤的活性有关，贮存应该不影响皮肤的渗透性或代谢活性。首选的皮肤保存法通常是低温或冷冻，是将皮肤置于含有抗生素的生理盐水或组织培养液于4℃贮存，也有用低温冷冻贮存或冷冻干燥贮存。如果渗透的基本屏障是角质层，由于含水量相对较低，低温的影响是微乎其微的。但是，如果实验中选用的药物存在代谢情况(如前体药物的传递)，或者活性的表皮作为限速步骤(亲水性分子)时，那么冷冻可能影响结果。大量实验结果表明：冷冻—解冻过程对多数药物的渗透动力学几乎没有影响。但此过程对各种类型皮肤渗透性质的影响还有待于更深入地研究。

4．接受液的选择 接受液应具有接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽条件，体外实验时接受液亦应提供漏槽条件。接受液应有适宜的pH(7.2～7.3)和一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸盐缓冲液等。接受液接受药物的能力主要与药物的溶解度有关。对于一些脂溶性化合物，如辛醇油/水分配系数大于103以上的药物，由于它们在水中溶解度小，通过皮肤后难于进入水溶液，在体外测得的经皮渗透速率往往会小于体内值。为此需要在接受液中加入一些非生理性成分增加药物的溶解度，如一些醇类或非离子型表面活性剂等，其中20%～40%聚乙二醇400生理盐水较为常用。

体外经皮渗透实验往往需要一天以上时间，因此需要在接受液中加入防腐剂。防腐剂的选用原则是不影响皮肤渗透性，不和药物相互作用，不

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影响药物含量测定，用量少，在接受介质中稳定。有文献报道的有0.005%～0.01%庆大霉素、0.02%叠氮化钠等，40%聚乙二醇400亦有抑制微生物生长作用。

5．温度控制 为了减少药物经皮渗透实验的差异，应控制一定的温度。当温度升高时，药物在皮肤的扩散系数与溶解度迅速增大，透皮速率提高。实验表明当皮肤温度上升10℃，渗透系数可提高3～10倍。提高温度还可导致皮肤水化作用增加，使亲水性药物的透皮速率增大。

大部分体外经皮渗透实验所用的扩散池有水平夹层，水浴温度的选择每个实验不同。有与体温一样，将接受液温度维持在37℃。有的选择水浴温度32℃，与皮肤表面温度一致。也有在室温下进行的。多数认为扩散池夹层水浴温度应与皮肤表面温度一致即32℃。单室扩散池水浴温度应维持在37℃，而双室扩散池夹层水浴温度应为32℃。

（二）实验装置

体外经皮渗透实验在扩散池中进行，根据研究的目的选用不同类型的扩散池。常用于体外经皮渗透实验的扩散池有三种类型：单室、双室和流通扩散池。

1．单室扩散池(Franz) Franz是一种垂直的单室扩散池，如图11-14所示。常用于药物制剂透皮速率的测定，如软膏和经皮给药系统；也可用于实验过程供应室药物浓度基本上不变如饱和溶液透皮速率测定。Franz对无限剂量技术作为预测人体实际情况的模型持有几条重要的反对意见，其中最主要的一点是关于水化问题，实验中所用的皮肤膜经过了完全水化，而正常条件下，角质层是非浸润的，并非所有化合物都能透过。另外，外用制剂并非药物的稳定来源，溶剂挥发之后药物浓度将会增加，而扩散之后浓度则有所下降。此外，药物可能会被擦去、洗掉，或者随脱屑鳞片损失，患者也可能在同一块皮肤表面重复给药。所以Franz设计了限量扩散池，Franz扩散池主要用于贴剂、软膏的体外渗透性的比较研究。透皮控释机制和药物释放研究过程中发现Franz扩散池原设计存在一些不足，它不能满足溶液流体动力学、混合效应、药物释放和透皮吸收的温度控制等要求。Keshary和Chien改进了Franz扩散池，提出一种新的限定剂量的

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透皮吸收实验装置，将接受室直径由12.5mm增加到20mm ，高由68.5mm减小到50mm，磁力搅拌棒改为星形搅拌子，以及其它如图11-15所示改进的Franz扩散池，实验证明，后者在液、流体动力学边界厚度、溶液温度动力学、皮肤温度动力学、溶液混合效应方面均有明显改进。

图

11-14 Franz扩散池

图11-15 改进的Franz扩散池

2．水平式双室扩散池 双室扩散池的最普遍形式是使用两个固定容积的半池，每个室都充满液体，皮肤夹在两个半池中间，皮肤的两面都浸在介质中。皮肤的一侧加入被测化学物质(供给室)，定时从另一室取样并补充同体积新鲜介质以累积量对时间作图。如介质是水，能使皮肤水化，引起药物透皮速率的增大。它可用来测定药物通过皮肤或膜的渗透速率、渗透系数和扩散系数。双室扩散池最常见的形式有：Valia-Chien扩散池，为全封闭状态，底部有平底凹陷安放搅拌子，温度由水浴夹层控制，其内容积为3.5 ml ,有效扩散面积为0.64cm2,如图11-16所示；Ghannam-Chien系统有相似的结构，循环水浴控制温度，可以设置程序模式外界环境的温度变化，池容积很大，每个半池可能容纳140～250ml溶液，有效扩散面积达到139.9cm2，如图11-17所示。

图11-16 Valia-Chien扩散池 图11-17 Ghannam-Chien扩散池

双室扩散池法的另一种技术是：在不同时间间隔内重复交换供给相和接受相，并重复建立两者最初的条件。当接受池各个时间间隔内进入量相同且等于供给池耗去的量时，即近似为稳定的状态。这是一种较新方法，当渗透速度正好保持在一个间隔末接受室的浓度是间隔开始时供给室浓度

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的20%～25%时，其效果最好，可以用这种方法核对供给相对减少量与接受相获得量是否正好相等。当膜中滞留大量扩散物质时这一技术很有用处。对疏水性药物来说，药物在皮肤内的累积量相当大，等时间间隔技术最为理想。双室扩散池的接受室应用很好的搅拌装置，避免在皮肤内表面形成一个扩散边界层，可测定不同搅拌速度与透皮速率的关系，确定避免扩散边界层的搅拌速率。接受室的容积应保证符合漏槽条件，即在实验过程中药物的浓度始终低于药物溶解度的10%。

3.流动(通)扩散池 此类扩散池系统的结构是用一个标准贮液半池作为供给室，接受池充分搅拌，接受介质以一定速率泵入与流经接受室，定时更换全部接受液或连续大量冲洗使浓度保持为零，从而确保漏槽条件，如图11-18所示。其优点是模拟毛细血管的作用，从而可获得更好的透皮吸收机制评价。该扩散池特别适合于溶解度小的药物。流通扩散池可与自动检测装置连接，连续测定接受介质的药物浓度。

图11-18 流通扩散池

4.离子导入扩散池 如图11-19所示，离子导入扩散池可以用二室扩散池，阴阳电极分置于二室中，并与电源及电流计相连，所用的电极有银电极、铂电极及 …… 此处隐藏：2650字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……