中药经皮吸收制剂(5)

药物更好。

表11-5 不同配比杜香萜烯和1,2-丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA透皮吸收的影响

12h累积透过量 透过流量 渗透比率 杜:丙 Q-t方程 r nmol nmol.cm-2.h-1

0:0 Q=0.68t-0.82 0.997 8.0±1.3 0.61±0.02 1.0 1:3 Q=9.3t-12.3 0.985 93±12 9.4±0.8 11.4 1:1 Q=9.2t+7.8 0.976 112±20 9.2±2.0 14.1 2:1 Q=17.3t-30.8 0.985 166±5 17.4±0.6 20.9 4:1 Q=13.2t+14.2 0.998 170±14 13.5±1.9 21.4 10:1 Q=10.9t+9.7 0.982 133±5 10.9±0.4 16.8

⑵酯类:常用的促渗剂为醋酸乙酯，如用醋酸乙酯或醋酸乙酯乙醇溶液作为溶剂能使雌二醇、氢化可的松等对大鼠皮肤的透皮速率成百倍的提高。但目前未见醋酸乙酯对中药透皮促渗实验的报道。中药的许多成分可溶于醋酸乙酯中，所以有望对中药的经皮吸收起促渗作用，关于这些内容有待于进一步研究。 2.脂肪酸与脂肪醇

有些脂肪酸与脂肪醇在适当的溶剂中，能对一些药物的经皮吸收起促进作用。脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，使药物的透皮速率增大。并且脂肪酸与脂肪醇的促渗作用与碳链长度、双键数目有关，实验表明，十二个碳原子的脂肪酸或脂肪醇具有最强的促渗透作用，且增加双键，促渗作用增强。

油酸是一种常见的渗透促进剂，油酸为无色油状液体；微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿和油类等。关于油酸的作用机制有许多假说：⑴油酸与细胞间质结构相似，能够插入到脂质中，但由于油酸的不饱和疏水链的顺式结构，形成不对称的空间构型，妨碍了脂质分子的紧密排列，使脂质分子层产生扭转效应，形成微细的易于渗透的流动性孔道，有效地影响角质层脂质结构的有序排列，膜脂流动性增加[10]。⑵油酸能够降低角质层脂质双分子层的相转变温度，使膜脂运动自由度和流动性增加[11]。⑶也有人提出，油酸并非整齐群集，而是不均匀地分散在角质层中，增加了生理温度下观测到的角质层类脂区的固-液相分离，药物可通过这些液相区或可渗透的界面缺损进入皮肤[12]。

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油酸在中药透皮吸收制剂中也常用作促渗剂。油酸常与丙二醇、乙醇配伍产生协同作用，丙二醇、乙醇作为溶剂能够增加油酸在角质层的分配量，从而增加对角质层的作用时间和作用强度。油酸常用量为10%以下，浓度过高或大于20%能产生皮肤损伤，引起红斑和水肿。

3.月桂氮卓酮 月桂氮卓酮（Laurocapram）又称氮酮，是1976年美国Nelson研究开发公司从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新兴渗透促进剂，商品名为Azone[13]。它是第一个专门作为皮肤渗透促进剂应用而研制开发的化合物。近年又相继开发了Azone的类似物。Azone的结构如图11-7所示。

图11-7 氮酮类渗透促进剂结构

Azone的化学名为1-十二烷基-氮杂卓-2-酮，是一种无臭，几乎无味、无色的澄明清油状液体，能与酮、低级烃类混溶而不溶于水的强脂性化合物，毒性很小，大鼠和小鼠口服LD50>7000mg/kg，浓度高达50%时也未对皮肤产生刺激和致敏。但最近国外的一些实验表明，氮酮对皮肤也有一定刺激作用，因此在经皮给药系统应用中受到限制，关于这些还有待于进一步研究。

Azone的结构中含有一个长烃链和一个极性很强的内酰胺基，均是促渗作用所必需的基团，它对于亲水性和亲脂性化合物均有良好的促渗效果。Azone能渗入皮肤的角质层，使细胞间脂质排列有序性下降，流动性 增加，即渗透性增加；Azone还能和角质层细胞间脂质相互作用，并脱去脂质形成孔道，降低了药物的扩散阻力；另外它还能增加角质层的含水量，使角质层膨胀，细胞间隙扩大，药物在角质层基质间的分配系数增大，有利于药物在角质层形成储库；Azone能降低脂质双分子层的相转变温度，使其以液晶态存在，流动性增加。Azone的作用机制可见图11-8。

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图11-8 Aznoe作用机制示意图

Aznoe的最佳促渗浓度为1%～10%，再提高Azone的浓度，促渗作用不仅不能增强，甚至降低。目前在中药透皮吸收制剂的促渗剂中研究最多的是Aznoe。如张鹏等研究了Azone与丙二醇作为联合促进剂对双香珍药膏贴片中冰片的促渗作用，可使透皮速度提高2.6倍[9] ；龙向志研究了Azone对川芎贴膏的促渗作用，在24小时加Azone的川芎贴膏比不加Azone的药物透皮吸收量增加2.47倍[14]；王锦等在《氮酮对葛根素透皮吸收作用的实验研究》中就不同浓度氮酮在葛根素擦剂中对葛根素透皮吸收作用进行了实验研究结果表明，经皮吸收12小时，不含氮酮与含3%氮酮葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5%和56.92%。在含氮酮的各个组之间，以及与不含氮酮的对照组之间的透皮率在统计学上有非常显著的差异（P<0.01）；孔令俐等研究了不同浓度的氮酮对小儿肺炎贴中栀子苷的体外透皮促进作用，以及不同量的丙二醇对氮酮的协同作用，结果表明，2%氮酮与10% 丙二醇联合应用的促进作用最强[23]；近年也出现将氮酮用于以中药成分为主的祛斑美容霜、生发精的报道，但缺少实验数据。由此可见，Azone在中药透皮吸收制剂中作为促渗剂是可行的，并且与丙二醇合用效果更好。

Azone应用于皮肤后很少被机体吸收，吸收后代谢成极性的代谢产物。有人用14C标记Azone应用于人的前臂，监测5天内血尿和粪中的放射性，结果表明99%以上所用的剂量残留在皮肤上，尿中的排出小于1%。进入体内Azone主要通过尿排泄，尿中放射性总量大于90%，而粪便中小于10%。实验表明Azone在中药透皮吸收制剂中的最佳用量必须根据药物及其剂型通过实验求出，而药物的酸碱度对其也有一定的影响。 …… 此处隐藏：676字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……