中药经皮吸收制剂(4)

J?dMdt?DKCoh 将式（11-3）代入式（11-2），并进行微分，可得稳态透皮速率（J）：

………………………….(11-4)

J是药物累积渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。式（11-4）中的DK/h称作渗透系数P，单位Cm/s或Cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之 间关系，即：

J=PCo ………………………..(11-5)

如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则透皮速率与皮肤两边浓度差△C成正比。即:

J?P?C....................................................(11?6)

图11-5中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T1

T1?60h2……………………………….(11-7)

实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织扩散阻力之和，即

hEhDhScRT???DScKScDEKEDDKD……………….(11-8)

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脚注Sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其他二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性能，则：

P?KScDSchSc…………………………..(11-9)

假如考虑药物渗透通过皮肤时有两个平行途径，即通过表皮途径和附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮 的性质相似，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为：

???DfDVtKt?DScDVtKSc??Ff?J??FSc??hScD?hDScK??hD?hDK?VtVtSc?Vtff?fVt???????C????………..(11-10)

F为渗透途径的面积分数，脚注Cs、Vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透系数P。

图11-5药物累积透过量-时间曲线

第三节 经皮吸收促进方法

经皮给药的理论基础为给药后药物能迅速穿透皮肤，吸收进入血液循环而产生疗效。研究经皮给药制剂首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。除少数剂量小和具适宜溶解特性的小分子药物外，大部分药物的透皮速率都满足不了治疗要求，因此，提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键。

一、经皮吸收促进剂 （一）定义

经皮吸收促进剂（penetration enhancers）是指所有能够增加药物透皮速率或增加药物透皮量的物质。它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：

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1. 对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性、无过敏反应。 2. 应用后应立即起作用，祛除后皮肤能恢复正常的屏障功能。 3.皮肤的屏障功能只单向降低，不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。

4.不与药物和其它附加剂发生物理化学变化。 5.无色、无臭、无味，价廉易得。

6.如果经皮吸收促进剂是液体，且用量很大时应是药物的良好溶剂。 7.在皮肤上易于铺展、无不适感觉，与皮肤有良好的相溶性。 迄今为止，完全符合上述要求的经皮吸收促进剂几乎没有，但已有许多化合物具有上述某些性质。经皮吸收促进剂的最初研究始于1970年

[6]

Crown Zellerbach和Foster Miburn应用二甲基亚砜和二甲基乙酰胺促

进甾体药物的局部给药获得了专利。其后沉寂了十几年，自1985年以来，经皮吸收促进剂的研究受到了相当的重视，在有关经皮给药的文章中占了大约1/3，说明安全、有效、作用强的经皮吸收促进剂的寻找仍然是研究重点。而且新型高效的经皮吸收促进剂不断被发现。

(二)分类

经皮吸收促进剂种类很多，根据其化学结构不同，可分为以下几类：

有机溶剂类（亚砜类 、醇类、多元醇类、醋酸乙酯）、有机酸及其酯类（油酸、亚油酸、月桂酸及其酯）、月桂氮卓酮及其同系物、表面活性剂类（阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、 卵 经皮吸收促进剂的种类不同其作用机制与效果也不同。在渗透促进剂的作用机制上，目前被广泛接受的是Barry所提出的脂质-蛋白分配理论

[7]

磷脂 ）、角质层保湿剂(尿素、水杨酸吡咯酮类)、中药透皮吸收促进剂。

，如图11-6所示，这一理论是以以下假说为基础的：①在正常情况下，

药物总是通过角质层渗透的，通过皮肤附属器途径渗透可以忽略；②角质层的渗透是限速过程。这一理论解释了渗透促进剂的作用，可能与下述其中一种或几种因素有关：

①破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动。 ②与角质层细胞内蛋白质作用。

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③增加药物、共渗透促进剂（coenhancer）、共溶剂（cosolvent）分配进入角质层。

图11-6 脂质-蛋白分配理论

1.有机溶剂类

⑴醇类:低级醇在经皮给药制剂中常用作溶剂，它们既可以增加药物的溶解度，又能起到经皮吸收促进剂的作用。如乙醇能够对雌二醇有较强的透皮促进作用，雌二醇在70%乙醇中的饱和溶液的透皮速率为0.25μg/cm2.h, 比饱和水溶液大20倍，因此它已被用在雌二醇经皮给药系统Estraderm中。除乙醇外其它直链醇也有透皮吸收促进作用，其促进强度与碳链长度有关。如表11-4所示，随醇类碳链增长促进作用也随之增大，己醇具有最大的透皮吸收促进作用，碳链再增长促进作用反而下降[8]。

表11-4 醇类预处理对菸酰胺通过无毛小鼠皮肤渗透速率的影响

醇类 Jm3* ID** Jm6*** ID** 乙醇 1.02±0.15 29 0.93±0.30 丙醇 2.00±0.47 57 2.47±0.41 丁醇 2.65±0.39 76 9.44±2.00 戊醇 3.59±0.13 103 10.3±1.97 己醇 12.7±2.56 362 14.1±1.18 辛醇 10.8±1.21 307 13.7±1.09 癸醇 7.21±0.60 206 5.72±0.14 月桂醇 1.38±0.20 40 1.30±0.34

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71 297 293 404 393 164 37

丙二醇在经皮给药制剂中常用作溶剂、潜溶剂、保湿剂和防腐剂等，它能与水和常用有机溶剂混溶。实验表明丙二醇对很多药物的经皮吸收有促进作用，其作用强度与浓度有关。如有人研究了杜香萜烯和丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA的促渗作用，结果表明，不同配比的杜香萜烯和丙二醇均显示良好的协同作用，如表11-5所示[4] 。再如张鹏等研究双香珍药膏贴片时，应用氮酮和丙二醇为联合促渗剂，结果2%氮酮与2%丙二醇可使透皮速率提高2.6倍[9]。由此可知丙二醇与其它促渗剂联合应用效果更好。丙二醇用作亲脂性药物的溶剂所产生的促渗作用往往比用于亲水性

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