iData_阿尔茨海默病治疗药物研究进展_张倩

·2282·中国老年学杂志2015年4月第35卷

阿尔茨海默病治疗药物研究进展

张

倩

1

李建涛

2

宋春霞

1

王凤山（山东大学药学院，山东济南250012）

〔关键词〕阿尔茨海默病；免疫治疗剂；钙离子拮抗剂〔中图分类号〕Ｒ742

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202（2015）08-2282-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.08.131

在欧美主目前全球约3600万人患有阿尔茨海默病（AD），要城市人群中AD是仅次于癌症的第二大忧患，而在我国1984～2004年60岁以上人口发病率为1.6%〔1〕，我国AD患者总数已超过500万

〔2〕

关。此类药物最常用的是美金刚，该药物可以用于治疗各种程度的AD。主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可阻断过度开放的NMDA受体且不影响生理性的NMDA受体活化，减少过量兴奋性氨基酸的毒性作用，保护神经元，从而改善学习和记忆功能。美金刚可以改善

〔8〕

AD患者脑萎缩情况，美金刚在德国和希腊同时进行临床研

。目前对于AD仍然缺乏特异性的治疗

方法，研究重点仍是针对AD的各相关症状的药物。1

胆碱酯酶抑制剂（CHEI）

研究表明AD患者的大脑皮层、海马结构和边缘系统中胆碱能神经元缺失引起乙酰胆碱（Ach）水平下降是导致AD的关键原因之一，导致Ach缺失，神经信号传递失效，引起记忆障碍和认知障碍

〔3〕

究，显示出较好的疗效和良好的耐受性

〔9〕

。同时服用美金刚和

〔10〕

CHEI的患者与单独服用CHEI患者相比，中重度AD患者认知功能改善，轻中度患者没有特别明显的改变3

抗氧化剂和自由基清除剂

自由基损伤和氧化应激反应在神经系统疾病中起到重要作用。在AD发病早期，氧化应激不仅会对机体造成直接损伤，还会促进Aβ沉积与线粒体功能障碍

〔11〕

。

。CHEI是目前治疗轻、中度AD患者的标准治

疗药物，能提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。目前常用药物有盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。盐酸多奈哌齐用于治疗轻、中度AD，减缓海马萎缩，减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）的神经毒性作用，研究显示服用多奈哌齐的轻、中度患者治疗效果好，重度患者给药23mg/d比10mg/d治疗效果好

〔4〕

。因此，减少自由

基形成和保护神经元免受自由基损害可能会延缓AD发展。此类药物有维生素E（VE）、银杏叶提取物、盐酸司来吉兰等。VE可提高海马细胞对缺血的耐受，对自由基引起的神经变性可能有预防作用，高剂量口服VE可以抑制和清除海马CA1区

〔12〕Aβ的沉积，VE还可以降低AD患者氧化延缓AD的恶化，

；卡巴拉汀也是用于治疗轻、改善认知功能，中度AD，

它不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，AD患者口服卡巴拉汀13.3mg/d和疗效与多奈哌齐相当，

9.5mg/d治疗24～48w后，13.3mg/d治疗组AD评定量表认cog）分数更高，知部分（ADAS-耐受性更好

〔5〕

iso-PGF2α）的含量，应激的标志物人8异前列腺素F2α（8-降低氧化应激的程度

〔13〕

；氢溴酸加兰他敏；银杏叶提取物金纳多（Egb761）抗氧化的

〔14〕

是可逆性竞争性CHEI，易透过血脑屏障（BBB），抑制AchE活

+2+

促进神经性，提高脑内Ach的浓度，阻断Ca激活的K通道，

主要成分是黄酮苷，它能清除自由基、抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应，改善认知功能，神经精神症状经细胞变性，减少线粒体自由基4

免疫治疗剂

免疫治疗包括主动免疫和被动免疫。主动免疫是通过不同的接种途径直接接种Aβ疫苗诱发机体产生抗体，被动免疫则直接给予抗Aβ抗体。Aβ在脑膜、皮质、深部核团及血管周围发生的沉积是AD发病机制中至关重要的部分。针对这一点，人们开始对Aβ疫苗进行研究，疫苗靶向作用于脑内的Aβ，通过全身免疫系统诱导产生特异性免疫反应。目前有多种疫1792疫苗是应用Aβ42作苗已进行或正在进行临床试验。AN-1792后的淀粉样蛋白斑块出现清为抗原的一种疫苗，免疫AN、除，能有效地改善海马神经突起的异常，还可改善斑块的聚集情况

〔16〕

〔15〕

；盐酸司来吉兰

递质释放，干预淀粉样前体蛋白（APP）的表达和代谢过程，减少Aβ的生成，长期服用加兰他敏可以显著改善轻中度认知障碍患者的认知能力

〔6〕

可增强多巴胺能神经的功能，减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神

。

；石杉碱甲是我国自主研发的可逆性竞争

性CHEI，易通过BBB，其作用强度仅次于多奈哌齐，重复使用并不增加AchE的耐受性，在美国，该药作为提高记忆力的营养食品来使用，它作为AD治疗的临床试验已进入Ⅱ期2

N-D-甲基-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

NMDA受体是谷氨酸受体中最重要的一种，AD患者认知功能下降与谷氨酸不断激活中枢神经系统中的NMDA受体有

〔7〕

。

基金项目：山东省科技发展计划项目（2012GGE27100）1

山东大学（威海）海洋学院

化药学研究。

第一作者：张

），倩（1981-博士，主要从事微生物与生化药女，实验师，学研究。

2

威海市立医院

），博士生导师，主要从事微生物与生男，教授，通讯作者：王凤山（1960-

。ACC-001疫苗是以Aβ1～6作为免疫原，以白喉毒素突

变体（CＲM197）为载体蛋白耦联Aβ1～6多肽序列N端，以QS21作为皂苷佐剂，可以避免患者使用后发生无菌性脑炎的副反应，目前正在进行Ⅱ期临床试验

〔17〕

；AffitopeAD02、AD03疫苗

张倩等阿尔茨海默病治疗药物研究进展第8期·2283·

把此作为抗原成是用一段短多肽模拟天然Aβ序列的一部分，

AffitopeAD02处于Ⅱ期临分，诱导产生的抗体靶向作用于Aβ，AffitopeAD03处于Ⅰ期临床试验阶段；CAD106疫床试验阶段，

苗是由多份Aβ1～6相连并耦合到Qβ病毒样颗粒构成，刺激免疫系统产生抗体，对抗Aβ形成的片状蛋白，Ⅰ期临床试验显示CAD106疫苗可以提高人体免疫系统的防御功能，对抗AD患者脑内Aβ引起的免疫反应，目前处于Ⅱ期试验阶段

〔18〕

8糖胺聚糖（GAGs）类药物

GAGs在AD发生过程中扮演着重要的角色。研究发现，

在AD病人脑中，内源性GAGs参与了老年斑的形成。内源性GAGs能与APP序列上的肝素结合位点VHHQKL结合，掩盖α-分泌酶的酶切位点，抑制α-分泌酶对APP的剪切，从而促进

〔27〕

APP的β-分泌酶代谢途径，促进Aβ的产生。在Aβ的聚

。GAGs影响Aβ蛋白的生物学活性，集、沉积过程中，增强蛋白激酶催化Tau蛋白磷酸化，抑制Tau蛋白与微管的结合，改变Tau蛋白构象，“核促进其形成二聚体，为纤丝缠结的形成提供，化种子”并维持其聚集状态。因此能够干扰或阻止内源性GAGs与Aβ间相互作用的化合物可望达到抑制斑块形成的目的。而近几年来，体内外实验都发现低分子量的GAGs如低分子量肝素、低分子量硫酸软骨素都可通过竞争性结合Aβ分子而抑制内源性GAGs的促纤丝形成作用。这些研究提示低分子GAGs或其衍生物或类似物均有可能拮抗Aβ纤丝的形成，达到抗AD的目的

〔28〕

被动免疫研究是直接给AD患者注射Aβ抗体，目前已有一些抗体在进行临床研究。Solanezumab是一种抗Aβ的单克隆抗体，Ⅱ期临床试验的结果证实该药可减少形成老年斑的数量，有可能会减缓神经变性和记忆减退的速率，减慢病情恶化的速度

〔19〕

，目前Solanezumab处于Ⅲ期临床阶段；Bapi-

neuzumab是被动免疫靶向作用于Aβ的抗体，Ⅱ期临床试验tau蛋白和P-tau蛋白的含量，结果较好，可以降低脑脊液中T-影响记忆退变后期的影响

〔20〕

，目前Bapineuzumab处于Ⅲ期临

床研究阶段；Gantenerumab是从人组合抗体库分离出的一个靶向作用于Aβ斑块并可使其溶解的人抗体，Ⅰ期试验结果表明Gantenerumab可以优先与聚集态的Aβ在大脑中发生反应，引起脑内Aβ水平下降试验阶段。5

2+

钙离子（Ca）拮抗剂

2+

AD患者的脑神经元存在明显的钙稳态紊乱，细胞内Ca

〔21〕

。目前，正在进行临床研究的糖类药物是

Alzhemed、甘露寡糖二酸和ELND005。

Alzhemed是由加拿大Neurochem公司开发的一种抗Aβ聚集的药物。在结构上，它模拟了GAGs的分子结构，优先结合可溶性Aβ，减少淀粉样物质和斑块沉积，使用安全且耐受良好，其作用有剂量依赖性。Ⅱ期试验中发现Alzhemed安全而且耐受性好，能降低脑脊液中Aβ42水平，且轻度AD患者比中

〔29〕

度AD患者脑脊液中Aβ42下降更多，改善了认知功能。

，目前Gantenerumab处于Ⅱ期临床

浓度过高或超载会引起神经可塑性及认知功能下降。Ca拮抗剂可以保护脑细胞，易透过BBB，选择性扩张脑血管，减少因Ca2+内流造成的神经细胞损伤和凋亡，从而改善记忆和认知功能。Ca拮抗剂主要药物有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等。尼莫地平能改善各期AD患者的认知功能、日常生活能力及精神症状。国内外研究已证明尼莫地平可以扩张血管，增加血流量，且对神经细胞有直接的作用6

非甾体抗炎药（NSAIDs）流行病学研究及体内外实验

〔23，24〕〔22〕

2+

2+

Alzhemed能够减缓海马萎缩，并揭示了一些证据表明，认知产生有益的影响

〔30〕

〔31〕

Alzhemed对大脑海。Ⅲ期试验结果显示，

马区的体积有明显改善，但在临床测试中发现对照组中30%的患者认知能力没有下降，甚至出现了上升的情况。目前在美国的Ⅲ期临床试验已经失败，欧洲的Ⅲ期临床试验将会延长。

甘露寡糖二酸是从海洋产物中提取分离并经降解获得的抗AD药物，它是具有特定分子骨架的低分子海洋酸性寡糖类

〔32〕

化合物（分子量为1300D）。临床前药效学等研究结果表

。

D-明，甘露寡糖二酸对Aβ脑内注射、半乳糖皮下注射及东莨菪

炎性反应参与了AD证实，

碱腹腔注射所致AD动物模型的学习记忆功能均有明显改善作用，并具有易透过BBB、毒副作用低等特点。初步作用机制探讨发现，甘露寡糖二酸可以抑制Aβ纤丝形成、促进Aβ纤丝解聚同时拮抗Aβ纤丝毒性，是一个作用机制独特的新型AD防治药物。在APP/PS1双转基因鼠模型中，甘露寡糖二酸表现出良好的治疗效果，可以降低脑中可溶的Aβ1～40与Aβ1～42的还可以降低脑中不可溶的Aβ1～40与Aβ1～42的含量，同时含量，