肿瘤,一个发育生物学问题 - 生命科学(2)

癌细胞的代谢与某些胚胎细胞相似。因此，肿瘤细胞中酶的活性和同工酶的谱型都向胚胎时期偏倚。众所周知，凡能影响细胞正常分化和发育的因素，即致畸因素，往往也能影响早期胚胎的正常发育，如射线、化学致癌物、病毒、营养缺乏等是常见的致癌因素，同时也是致畸因素。越来越多的研究表明，对生殖细胞以及早期胚胎具有特异性作用的抗生育药物，大多数也有不同程度的抗肿瘤作用。

Stojanov等研究证实，血小板激活因子(PAF)、胰岛素生长因子-I(IGF-I)、白细胞介素-1(IL-1)、巨噬细胞/单核细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子及其相关受体，以及SP1、TATA box结合蛋白(TBP)、eIF-1A、NF-κB等转录因子，在早期胚胎特定阶段呈显著的时空表达特征，以保证早期胚胎高速有序的增殖而不发展为肿瘤[23~26]。

肿瘤细胞与胚胎细胞具有相同的全部基因组，它是机体网络调控失调而基因时空表达错误的结果。胚胎和肿瘤两者的交叉、融合性研究，将为阐释胚胎发育和恶性肿瘤细胞生物学行为的内在调控机制找到突破口。

2.2　胚胎发育与肿瘤形成相互作用的研究　胚胎发育与肿瘤形成相互作用的研究主要集中在小鼠早期胚胎和肿瘤的研究。Brinster[27]将2~4个CBAT6T6骨髓瘤细胞和129/SvS畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常的嵌合体子代。这不仅再次雄辩地证明了“肿瘤细胞并非永远都是肿瘤细胞”的理论，而且为人们认识生命现象和肿瘤展示了新的视野，为我们对胚胎发育和肿瘤的研究开辟了新的空间。这个实验提示了移植于囊胚的肿瘤细胞被其接纳并影响、参与了胚胎的发育。Papaioannou等[28]陆续证实了这一实验。进一步的实验证实，只有囊胚腔对肿瘤起调控作用，滋养层外周间隙没有这种作用，甚至可能增加某些肿瘤的恶

“假恶性”

436生命科学第17卷

性表型。有趣的是将正常鼠囊胚移植到子宫外却导致了恶性畸胎瘤的生长。

囊胚逆转肿瘤细胞的能力与肿瘤细胞来源和数量有关。Rossant等研究表明，P10 和P19两种畸胎瘤细胞以10~15个细胞注射入小鼠囊胚后，P10得到了80%的嵌合体，其中50%是正常的，然而P19生长是不能被小鼠调节的，这些细胞在囊胚腔内增殖，向外扩展。Pierce的实验也表明，单个的畸胎瘤细胞c145、247和402Ax能在小鼠囊胚腔内获得逆转，3个402Ax细胞可被逆转；而S180、L1210、F9畸胎瘤几乎不能被逆转，卵黄囊癌PYS部分获得逆转。

Hanaoka等[29]将来源于胚胎干细胞的畸胎瘤细胞STT-3注入同系小鼠囊胚腔内，分别对中孕期和出生后小鼠的嵌合性进行了检测，证实了这种畸胎瘤细胞能够在注射入泡后形成较多数量的、具有统计学意义的、有成活能力的嵌合体小鼠。嵌合的健康子代，部分源自肿瘤细胞。肿瘤细胞之所以能够成活，推测其分子机制是其在囊胚的微环境中恢复了正常的分化程序。

Hartmut等[30]将适量的成鼠造血干细胞注射入小鼠囊胚后移植于假孕鼠，用PCR和RT-PCR的方法分别检测了不同时期的胎鼠和仔鼠，并发现了供体细胞存在于造血组织，进一步的研究发现供体鼠红细胞表面分化标志球蛋白大量表达，提示了胚胎内微环境不仅可以使HSC随着胚胎的发育而迁移到其归巢的造血组织，而且还能部分分化为红细胞。这一研究证实了胚胎微环境能诱导正常的多能干细胞发育和分化。随后Friedrich等[31]将成人的造血干细胞(CD34+CD38-)注射入正常小鼠囊胚，发现在小鼠的中孕期嵌合体内有人CD34+CD38-的造血干细胞和由干细胞分化的红细胞基因表达，由此认为早期的小鼠胚胎微环境适宜人CD34+CD38-造血干细胞的生长和分化。

Marleaull等[32]将人的髓系白血病KG-1和人原发的髓系白血病(acute myeloid leukaemia，AML )细胞注入小鼠孕3.5天的囊胚，后移植于寄鼠，发现在嵌合的中孕期小鼠(孕12.5 天)和成鼠中均无肿瘤形成。供体细胞分布分析表明，AML细胞在15种造血和非造血组织中种植(如卵黄囊、胎肝、外周血、肠等)，并在孕12.5 天小鼠中有人血红蛋白和血型糖蛋白A的表达，即人原发的髓系白血病AML出现了向红细胞分化的标志，为胚胎环境促进造血

系统肿瘤逆转提供了令人兴奋的实验依据。Durret[33]也证实了这样的结果。

研究者认为，如果一个胚胎微环境能够调控一些与它接近的某种相关的肿瘤，那么很可能存在对

应于每一种肿瘤类型的胚胎微环境。

Li等[34]利用体细胞核移植技术，将鼠的成神经管细胞瘤(medulloblastomas)的胞核移植到非同系的去核小鼠卵母细胞后进行了体外的胚胎培养和寄鼠移植，实验表明，这些核移植后的卵母细胞能够发育成2细胞期胚胎、8细胞期胚胎、桑椹胚及囊胚，甚至可以植入子宫内膜且发育成具有典型细胞层次的胚胎。蛋白检测及PCR技术都证实了成神经管细胞瘤细胞核移植后克隆、发育的细胞具有正常神经细胞的特征，再一次有力的验证了肿瘤细胞能够被外源性因素重排(epigenetically reprogrammed)为其组织来源正常的细胞。

这是否意味着在生命发生过程中起着重要作用的卵母细胞的胞质具有早期生命现象中极强的纠错能力，对携带成神经管细胞瘤全套遗传信息的胞核进行了识别并在基因水平上进行纠错，使其向正常的生命形式发展，这尚需要进一步的研究。而Li等实验更重要的意义在于为人们提供了研究基因源性和外源性因素对肿瘤发生作用的思路和方法，同时也为探讨胚胎微环境逆转某些恶性肿瘤细胞的机理启发了新的方向及提供了实验基础。

Hochedlinger等 [35]将小鼠黑素瘤细胞B16的细胞核取出，注射入小鼠卵母细胞，卵子像经受精般开始成长为胚胎。研究人员从这个小鼠胚胎取出干细胞，注射入另一些健康的小鼠囊胎，其中某些胚胎发育成健康正常的成年小鼠。这显示来自复制癌细胞的干细胞能发展成健康正常的细胞，包括皮肤色素细胞、免疫细胞和结缔组织细胞。利用癌细胞复制出健康小鼠的实验显示，人体本身有能力扭转恶性肿瘤。

Kobayashi等[36~37]将大鼠的肝癌细胞，H-35和CD-1小鼠的2-细胞胚胎共培养发现 H-35能显著提高胚胎的囊胚发率和孵化率；将共培养系统中分子量大于和小于10 000的物质分离后作用于2-细胞胚胎，仍能明显提高胚胎的囊胚发率和孵化率。他们的研究还发现，一定剂量的抗植入药米非司酮能有效抑制高转移潜能的小鼠黑色素瘤的肺转移率和降低肿瘤的血管生成能力[38~39]。

目前有研究报道，胚胎提取物及活性分子能刺

第5期马　芳，等：肿瘤，一个发育生物学问题437

激淋巴细胞增殖和抑制肿瘤细胞生长。有人将白血病细胞注入小鼠胚胎的胎盘得到了具有嵌合的造血系统的正常小鼠。

3　结　语

尽管我们已经步入了生命科学时代，然而我们对生命的探索是远远不够的。恶性肿瘤是一种特殊的疾病，与我们的健康和生命休戚相关，人们期望利用新的科学思维方法来重新理解恶性肿瘤的发病机理及其生物学行为，也渴望找到生命的真正含义。我们相信从发育生物学的视角来思考肿瘤和研究肿瘤，无论对个体发育的探索，还是对恶性肿瘤的认知都会有更深入的认识和收获。

从发育生物学的角度认识肿瘤，以及对胚胎与肿瘤相互作用的进一步研究有利于我们深入地理解胚胎和肿瘤两种“正-邪”生命现象的内涵，拓展和补充“肿瘤的胚胎源性”概念。同时也有助于人们从生命现象中去寻求认识肿瘤、征服肿瘤的新“曙光”。这个交叉领域的研究对于解析生命现象本身也提供了新的思维方法和探索方向，为肿瘤细胞的分化和表型研究提供了实验理论和技术平台。

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