肿瘤,一个发育生物学问题 - 生命科学

文章编号： 1004-0374(2005)05-0433-06

肿瘤，一个发育生物学问题

马　芳，王智彪*

(重庆医科大学生物医学工程系，省部共建重点实验室，重庆 400016)

摘　要：发育生物学是研究生物变化过程的科学，尤其是对胚胎，因为胚胎是动植物从受精卵发育到成体的必经之途，是介于基因型和表型之间的过渡体。肿瘤，是分化异常、生长失控的细胞集合体，

恶性肿瘤严重威胁着人们的身心健康。在发育生物学领域，人类对自身的认识，尤其是对受精卵到个体发育的解读在不断地探索。同样，人们对肿瘤的研究也在不断地深入。研究发现肿瘤细胞和胚胎细胞生物学行为存在某些相似之处，这启发人们从发育生物学角度去认识肿瘤的发生、发展。本文从发育生物学角度详细评述了肿瘤细胞的起源、胚胎与肿瘤相似性和差异性比较及肿瘤与胚胎相互作用的研究进展。

关键词：发育生物学；胚胎；肿瘤干细胞；嵌合体中图分类号：R73；Q132　　文献标识码：A

Cancer, a developmental problem

MA Fang, WANG Zhi-Biao*

(Department of Biomedical Engineering, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400016, China)

Abstract: Developmental biology is a subject studying the change process of the organism, especially about theembryo, because the embryo is the key of the zygote to the adult between genotype and phenotype. Cancer isthe cell aggregation with abnormal differentiation and uncontrolled growth. Recently, it has been describedthat the biological behaviors of cancer cells are similar to that of embryonic cells in many publications. Itenlightens us to study the cancer cells using the view of developmental biology. This article reviews the originof cancer cells, the similarities and the differences between the tumor and the embryo, moreover the experimen-tal progress of the tumor and the embryo in detail.Key words: development; embryo; tumor stem cell; chimera

自19世纪30年代Schleiden和Schwann建立细胞学说(cell theory)以来，人们对生物体的构成和发育认识发生了根本性的变化，与此同时2000多年前由亚里士多德提出的胚胎发育的后成论(epigenesis)[1]也得到了证实，即新的结构是在发育期间渐渐产生的。

按照发育生物学观点，个体所有的细胞和结构都是由受精卵在基因调控下按特定时空顺序发育而来的。然而，存在于生物体内的肿瘤是非正常的生物体结构，有史以来极大地威胁着生物体的健康和生命。发育生物学家认为，肿瘤是一种特殊的生命现象，也是一种特殊的疾病，肿瘤是个体发育中自

收稿日期：2005-07-22；修回日期：2005-08-03

基金项目：留学回国人员科技活动择优资助项目(No.2005-85)

作者简介：马　芳（1976—），女，博士生；王智彪（1958—），男，教授，*通讯作者。

434生命科学第17卷

然选择的产物，只不过这种自然选择的结果不利于人体的正常发育和健康[2]。

人们对个体发育的认识已经深入到了基因水平，但依然存在许多未解的难题。作为对生物体生存构成威胁和破坏的肿瘤，特别是恶性肿瘤的研究在近半个世纪以来获得了较为深入的进展，累积了大量的实验基础和临床研究资料。从发育生物学角度认识肿瘤为我们对生命和肿瘤的诠释展示了另一视角。

1　从发育生物学角度对肿瘤细胞发生和发展的认识

关于肿瘤发生众说纷纭，但都普遍认为肿瘤是正常细胞在内外环境因子的作用下基因发生突变或基因表达异常后逐渐演变而形成的生长失控的异常细胞集合体。20世纪70年代Pierce等提出了“肿瘤是一个发育生物学问题”的理论[3]。肿瘤细胞亦来自于体细胞，表明肿瘤细胞与胚胎细胞具有相同的全部基因组，其恶性生物学行为归结为6种额外能力的获得，即自身产生足够的生长信号、对抑制生长的信号不敏感、逃逸凋亡调控机制、持续的血管再生能力、无限的自我复制，以及对周围组织的侵袭和转移：这些正是机体网络调控失调而基因时空表达错误的结果。因此，有人认为肿瘤的最终攻克将很大程度上基于其发育生物学分子机制的阐明。1.1　肿瘤细胞的起源　对一个发育成熟的机体而言，肿瘤起源于自身体细胞(除绒毛膜上皮癌外)的观点已成定论。从发育生物学的观点来看，肿瘤细胞似是未分化细胞或异常分化细胞，从低度恶性肿瘤到高度恶性肿瘤可以认为是由分化向自我更新转化的结果。某些肿瘤细胞表现分化的可诱导性，提示肿瘤分化异常是基因表达的程序发生差错的结果。

肿瘤起源于机体的正常干细胞，肿瘤的发生是一种分化障碍，不是逆分化，即异常分化(disdiffer-entiation)现象 [4]。有人认为，实际上并不存在特殊的肿瘤细胞，所谓肿瘤细胞，只不过是增殖过剩的未分化细胞而已，它们未能获得成熟细胞的特性。

从德国病理学家Virchow 细胞来自细胞(omniscellula e cellula 德文)的著名论断，到体细胞克隆羊的诞生，直至今日，人们正在逐渐深入理解生命的内涵。克隆羊“Dolly” [5]的诞生使人们对“受精卵能发育成一个完整的个体，具有发育全能性，那么子代细胞，直至高度分化的体细胞是否在发育潜能上同受精卵”这一疑点得以某种程度的解释，而

肿瘤细胞作为来源于受精卵的一类特殊细胞，它的发育潜能又如何呢，这是人们开始重视和寻求答案的又一大疑点。

现代发育理论认为，有机体发育的信息基础是基因水平的重组和细胞的社会性[6]。在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，这种细胞作出的发育选择又称细胞确定(cell determination)。在生物发育的早期阶段，细胞经历了由全能细胞发育成多能细胞后就只能向专能稳定型分化。在此过程中，细胞内外各种因素决定着细胞分化的前途。从分子生物学角度看，细胞分化也就是某些基因永久性失活而另一些基因顺序表达，从而局限其分化潜能；而生物信息理论认为肿瘤细胞正是由于在内外因子作用下细胞信息程序发生错误编码表达所致。1.2　肿瘤干细胞理论及其应用　肿瘤的去分化起源和肿瘤的干细胞起源一直是有争议的，然而随着干细胞研究的深入，越来越多的实验结果证实了肿瘤起源于干细胞的观点。肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的一种能自我更新和增殖产生肿瘤细胞群体的细胞[7]。

按照发育生物学观点，正常情况下，干细胞分裂产生的两个子细胞，其中一个保留了干细胞特性；另一个细胞分化。而肿瘤细胞则是两个子细胞均保持了干细胞特性。肿瘤干细胞被称为恶性肿瘤细胞的种子。研究发现，诱发性皮肤癌的早期变化是由于腺囊基底部的干细胞分裂产生的两个子细胞均保持了干细胞的特性。

有待进一步研究的问题是如何杀死致病的肿瘤干细胞，而不是杀死所有的肿瘤细胞。绝大多数白血病细胞根本不会致病，只有百分之一的细胞会导致发病[8~10]，而且，这些罕见的致病的肿瘤干细胞与通常的干细胞有许多相似的特征。

尽管肿瘤干细胞学说尚未普遍被人们所接受，但是白血病、乳腺癌[11]和脑肿瘤[12~14]中干细胞的发现为肿瘤干细胞学说提供了有利证据。由于技术的进步，现在可以利用特异的表面标记，从原生肿瘤分离到干细胞，经系列稀释后，移植到没有免疫能力的动物体内，干细胞仍然能够形成肿瘤[15]。肿瘤干细胞学说也为肿瘤的有效靶向治疗提供了依据。因此，通过鉴定肿瘤干细胞的表面标记，可以更有效地诊 …… 此处隐藏：3564字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……