食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则(2)

C. 剂量

一般而言，应使用药物制剂拟定的最高剂量进行食物对生物利用度影响和餐后生物利用度研究。在某些情况下，出于临床安全性考虑，限制药物制剂最大规格的使用，而使用药物制剂的低规格。对于ANDA，在空腹生物等效性试验中所采用的批次和规格的产品应该用于餐后生物等效性研究中。对于ANDAs中的多种规格的产品，如果使用最高规格开展了餐后生物等效性研究，可根据溶出比较结果豁免一个或多个低规格的生物等效性研究（具体参见口服给药制剂的生物利用度和生物等效性研究—总体设计指南）。

D. 试验餐

我们建议在食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究中所使用的营养餐预计能够产生最大的胃肠道生理学效应，这样可以最大程度的影响系统药物利用度。推荐使用高脂肪（约占食物中总卡路里热量的50%）高热量餐（约含有800至1000卡路里）作为食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究的试验用餐。该试验餐约可从蛋白

食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则

质、碳水化合物和脂肪中分别产生150、250和500-600卡路里的热量2。在试验报告中应给出试验餐的卡路里热量明细单。如果试验中使用与上述卡路里细目分类不同的营养餐，申办者需要提供使用该不同的营养餐的科学依据。对于NDA，申办者可选择采用不同配方的脂肪、碳水化合物和蛋白质营养餐进行食物对生物利用度的影响研究，作为研究性探索或者标签用途。但是，在用于生物利用度研究的这些营养餐中必须包括上述描述的高脂肪、高热量试验餐。

E. 服药方式

空腹状态服药: 在空腹过夜至少10小时之后，受试者用240毫升（8液体盎司）水送服药物。服药后至少4小时内不得进食。除服药前和服药后1小时，在其他时间可以按需饮水。受试者在每一研究阶段的同一时间按计划食用标准营养餐。

进食状态服药: 在空腹过夜至少10小时之后，受试者服用药物制剂前30分钟开始摄入推荐营养餐。试验受试者应在30分钟内完成进食过程；服药时间在开始进食后30分钟。受试者用240毫升（8液体盎司）水送服药物制剂。受试者在服药后至少4小时内不允许摄入任何食物。除服药前和服药后1小时，在其他时间可以按需饮水。受试者在每一研究阶段的同一时间按计划摄入标准营养餐。

F. 样本采集

在空腹和进食试验期间，按预定时间点采集受试者的生物体液（通常为血浆）样本用于绘制原形药的完整血药浓度时间曲线。根据建议也可测量血浆中的其他成分，例如活性代谢产物。申办者应该参考口服给药制剂的生物利用度和生物等效性试验指南——总体设计部分对该问题的建议。试验设计中应考虑到药物与食物同服可改变药物血药浓度时程的可能性，因此空腹和进食试验可能具有不同的样本采集时间点。

V. 数据分析和标签

食物对生物利用度影响研究可以为探索性试验，或者申办者希望根据食物对生物利用度影响的研究结果做标签陈述。在食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究中，根据受试药和对照药的血药浓度时间曲线应得出下列药物暴露测量值以及药代动力学参数：

y 药物总暴露量，或者药时曲线下面积（AUC0-inf, AUC0-t）

y 血药浓度的峰值 (Cmax) 23一份典型的试验用餐包括两份黄油煎蛋、两片培根、两片黄油吐司、4盎司煎土豆饼以及8盎司全脂牛奶。该试验餐也可用其他营养餐来替代，只要后者具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相当。

3对于NDA，药品标签要求的法规参见21CFR的201部分。

食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则

y 血药浓度达峰时间(Tmax)

y 如果是控、释制剂，其延迟时间(tlag)

y 终末消除半衰期

y 其他有关的药代动力学参数

应报告受试者个体测量值与总结性统计学变量（例如组内平均值、标准差和变异系数）。对于食物对生物利用度的影响（证明无食物影响）和餐后生物等效性研究建议采用等效方式，即采用平均标准分析数据。分析前建议对药物暴露测量值（药时曲线下面积和血药达峰浓度）进行对数转化。应满足受试药与对照品的AUC0-inf, AUC0-t和Cmax等参

数的人群几何平均值的90%置信区间（参见行业指南中关于建立生物等效性统计学分析方法部分内容）。对于IND或者NDA，食物对生物利用度影响的试研究，患者空腹状态作为对照。而对于ANDA餐后生物等效性研究，在进食情况下服用对照药品作为对照。

在药品说明书的临床药理学部分需要陈述食物对药物吸收以及生物利用度的影响。此外，在说明书的剂量和给药方式部分需要根据临床相关性提供与食物有关的服药方法说明（即药物与食物同服所引起全身药物暴露的改变从而导致药物安全性或有效性问题，或者全身药物暴露未发生重大改变，但是如果不与食物同服，药物有可能对胃肠道产生刺激）。

对于NDA，根据对数转换数据，如果受试者人群在进食和空腹状态下的AUC0-inf （在指定情况下为AUC0-t ）或血药达峰浓度的几何平均值比率的90%置信区间不在80-125%范

围内，则无法证实生物利用度不受食物影响。在90%置信区间无法满足80-125%的限定范围时，申办者应该根据已知的研究药物剂量-响应（药物暴露-响应）和/或研究药物制剂的药代动力学/药效学相关性的整体临床数据，对具有临床意义的食物影响提出具体建议。同时，申办者也应指出血药浓度达峰时间和达峰滞后时间存在差异的临床相关性。食物对生物利用度影响的研究结果应该在标签信息中的临床药理学部分内容中真实反映，并且将其作为在标签中剂量与服药方法部分内容的标签建议基础（例如只能空腹服用）。以下内容为包装说明书的语言描述实例：

一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究结果表明：在进食情况下，血药达峰浓度和药时曲线下面积分别升高了57%和45%。这种药物暴露的升高可能具有临床意义，因此【本药品】只能在空腹状态下服用（餐前1小时或餐后2小时）。

一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究

食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则

结果表明：血药达峰浓度下降15%而药时曲线下面积保持不变。该药物暴露的下降不具有临床意义，因此服用【本药品】无需考虑患者进食情况。

根据对数转换数据，受试者人群在进食和空腹状态下的AUC0-inf （在适用情况下为

AUC0-t）和血药达峰浓度参数几何平均值比率的90%置信区间包括在80-125%的等效限范

围内，则表明药物生物利用度不受食物影响。在这种情况下，如果患者空腹和进食状态下的血药浓度达峰时间差异不具有临床意义，申办者可以在标签的临床药理学或者剂量和服药方法部分内容具体陈述药物生物利用度预计不受食物影响。以下内容为包装说明书的语言描述实例：

从健康志愿者在空腹和进食高脂肪餐状态下服用【本药品】的食物影响研究中获取的血药达峰浓度和药时曲线下面积数据结果表明：食物不影响患者的药物暴露情况。因此【本药品】服用时无需考虑进食情况。

对于ANDA，根据对数转换数据，如果受试药和对照药品药时曲线下面积和血药达峰浓度的人群几何平均值比率的90%置信区间在80-125%的等效限范围内，那么可以得出受试药和对照药品在进食状态下具有生物等效性的结论。虽然没有标准适用于Tmax，但是

根据临床相关性，受试药和对照药品的血药浓度达峰时间应具有可比性。在 …… 此处隐藏：2654字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……