肠促胰素的胰腺外作用研究进展(2)

进食状态的抑制作用更为广泛ｆ２０】。另外，ＧＬＰ—ｌ还能够明显抑

心室射血分数、每搏输出量、心排出量，同时显著降低左室舒张末期压、心率和全身血管阻力，并增加了心肌胰岛素敏感性和心肌葡萄糖摄取［２９］。同样，Ｓ０ｋｏｓ等【３０Ｊ在２１例充血性心衰患者中进行的研究表明，ＧＬＰ．１输注改善充血性心衰患者左室射血分数和功能状态，同时６ｍｉｎ步行距离和生活质量也得到提高。另外，ＧＬＰ．１能对扩张性心肌病、高血压性心衰和心肌梗死的实验模型起到保护作用，并可以恢复慢性心衰患者和血管

成形术后心梗患者的心脏收缩功能［２２】。

五、肠促胰素的其他作用

肠促胰素ＧＬＰ．１或ＧＩＰ，还可以通过与分布于脂肪、肝、肾、肌肉等组织的相应受体结合，发挥其它多种不同生理作用，从而为糖尿病治疗带来多种临床收益。

１．肠促胰素的脂肪作用：肠促胰素具有调整脂肪代谢和脂肪能量摄取的作用。在原代大鼠脂肪细胞和３Ｂ．Ｌ１脂肪细胞培养中，ＧＬＰ—ｌ可以增加胰岛素刺激的葡萄糖代谢作用．增加脂肪的葡萄糖摄取；在大鼠脂肪细胞中．ＧＬＰ．１具有脂肪分解作用，在健康者和２型糖尿病受试者中，ＧＬＰ．１能够减少餐后血浆甘油三酯水平，并且抑制空腹和餐时相关非酯化脂肪酸水平的增加［３¨３｜。离体大鼠脂肪细胞和３，１３．Ｌｌ细胞表达功能性的ＧＩＰ受体，提示ＧＩＰ可能与脂肪代谢控制和肥胖发生相关惮Ｊ。脂肪摄入可以刺激人体分泌ＧＩＰ，同时肥胖个体的血浆ＧＩＰ水平增加，证明其具有调节脂肪细胞代谢、刺激脂肪酸合成的作用［３５，３“。ＧＩＰ的脂肪合成作用包括刺激脂肪酸合成和再酯化，增加胰岛素刺激的脂肪酸合成甘油三酯．上调脂蛋白脂酶，减少糖原刺激的脂肪分解［３７］。同时．ＧＩＰ具有调节体重的作用，ＧＩＰＲ－／．小鼠在几个月高脂饮食后．不能产生饮食诱导的肥胖，并表现出减少脂肪细胞数量的作用”８｜。在大规模ＧＬＰ．１临床试验中，研究数据表明ＧＬＰ—ｌ可以有效的减少脂肪组织含量，最高可达２．４ｋｇ，其中腹腔脂肪含量减少尤为

突出‘３９］。

制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。ＧＬＰ一１对胃肠运动和分泌的作用可能与中枢介导的迷走神经途径相关。ＧＩＰ对胃肠道运动没有明显影响，但在超生理剂量下，可以抑制胃部的胃酸分泌，同时具有上调肠道内已糖转运的功能【２１｜。

四、肠促胰素的心血管作用

由于受体分布等原因，关于ＧＩｐ心血管作用的研究为数不多。相反，ＧＬＰ．１的心血管作用普遍受到各国学者的广泛

关注。

１．ＧＬＰ．１的收缩压、心血管危险因素作用：很多糖尿病患者伴发高血压，并且多数糖尿病患者死于心血管疾病。证据表明，ＧＬＰ．１可通过与相应受体结合发挥降低收缩压、减少心血管危险因素等作用，如啮齿类动物和人类的心血管组织表达的ＧＬＰ．１受体、调节心血管功能的孤素核表达的ＧＬＰ．１受体ｍ］。

２．肠促胰素的肝、肾、肌肉作用：肠促胰素具有抑制肝脏

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葡萄糖生成、刺激肌肉葡萄糖摄取、保护肾脏功能的作用。在离体原代大鼠肝细胞中，ＧＬＰ—ｌ可以促进葡萄糖合成糖原，并

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抑制墅璧葡萄糖生成，这些作用可能与ＧｌＰ—ｌ刺激ｃＡＭＰ生成

相关ｍ川。研究表明，ＧＬＰ－１能增强健康者和糖尿病患者的葡萄糖清除率，并且这种作用不依赖于胰岛素【４２ 驯；而有蝼学者则认为，ＧＬＰ．１不是增加了葡萄糖清除能力，而是抑制ｒ肝脏葡萄糖生成‘川。ＧＬＰ．１可以刺激肌肉的葡萄糖摄取，在大鼠比糖代谢水平。ＧＬＰ—ｌ受体表达于肾脏，其通过增加肾小球滤过

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率和抑制近端小管的钠重吸收，起到诱导钠尿排泄和利尿作

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降低肾小球高滤过，从而对肾脏起到保护作用‘…。

六、应用前景

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当斋，２型糖尿病治疗手段面临“血糖控制不理想、现有方

案很难从根本上改善Ｂ细胞功能、降糖药物可引起体重增加和低血糖等不良作用、患者同时存在肥胖和高咀压等心血管高危因素”等多种挑战。在这种背景下，人们普遍开始关注新型的肠促胰素类药物。研究证实，肠促胰素具有促进胰岛素的合成和分泌、保护Ｂ细胞、减少低血糖、减少食物摄取、延缓胃排空、降低收缩压和改善心血管危险因素等生理作用。由于ＧＩＰ对２型糖尿病患者的Ｂ细胞促胰岛素分泌作用屁著降低，并对ｎ细胞没有作用。因而限制了其临床应用前景。但是，外源性补充ＧＬＰ．１可以促进２型糖尿病患者胰岛素分泌的现象．表明其可作为２璎糖尿病治疗的崭新武器，并且，ＧＬＰ－ｌ在显著降糖的同时还具有保护胰腺ｐ细胞、减少低ｊｌＩＬ糖事件、降低收缩压、减少体重和改善心血管危险凶素等作用，从而有效的改善糖尿病患者的疾病状态。

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