肠促胰素的胰腺外作用研究进展

史堡也坌婆垡塑盘查垫！！生鱼旦篁望鲞箜鱼塑垦堑』坠地堕趔坚世：里些箜！！，型：望：№：垒

研讨ＧＬＰ一１

肠促胰素的胰腺外作用研究进展

纪立农

【提要】肠促胰素是经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的一类激素。人体中，胰升糖素样肽１（ＧＬＰ—１）和糖依赖性胰岛素释放肽（ＧＩＰ）发挥肠促胰素效应。本文简要介绍肠促胰素的胰腺作用，重点回顾其胰腺外生理作用，以全面评价肠促胰素类药物的临床应用前景。

【关键词】肠促胰素；胰升糖素样肽１；糖依赖性胰岛素释放肽；糖尿病，２型

ＰｍｇｒｅｓｓｉＩＩｔｈｅｓｔｕｄｉ鹤蚰麟ｔｒａ－ｉｓｌｅｔｅｍ圮ｔｓｏｆｉｎｃｒｅ６ｎ

月厶－Ｍ昭

ｃｅ眦阳，Ｐｂｏｐ如’ｓ舶印ｉ把Ｚ，Ｐｅ航增‰ｉ槲ｓ咖，＆历昭１０００４４，现ｉ胁

【ｓ啪ｍａｒｙ】

ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ

Ｉｎｃｒｅｔｉｎｉｓｄｅｆｉｎｅｄ鹬锄ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｈｏｎＩｌｏｎｅｒｅｌｅａｓｅｄ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ．

Ｉｎ

ｈｕｍａｌｌ

ｉｎ

ｒｅ印ｏｎｓｅ

ｔ０

ｎｕｔｒｉｅｎｔｉｓ

ｉｎｇｅｓｔｉ∞，ｗｈｉｃｈ

ｔＩｌｅ

ｇＩｕｃｏｓｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎ８ｕｌｉｎ

ｂｏｄｙ，ｔｈｅ

ｉｎｃｒｅｔｉｎ’ｓｅｆｋｃｔ

ｍａｉｌｌｌｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｍ

ｈｏ册ｏｎｅｓ，ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ—ｌ（ＧＬＰ—１）ａｎｄｇｌｕｃｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＩＰ）．Ｉｎ

ｏｒｄｅｒｔｏｆｕＵｙｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｂａｓｅｄｏｎｉｎｃｒｅｔｉｎ，山ｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｔＩｏｄｕｃｅｓｔｈｅｉｓｌｅｔａｃｔｉｏｎｓ

ｐｅｐｔｉｄｅｏｆ

ｉｎｃｒｅｔｉｎｉｎ

ｂｒｉｅｆ，蚰ｄｍａｉｎｌｙｆ如ｕｓｅｓ

ｏｎ

ｔｈｅｅｘｔｒａ—ｉｓｌｅｔｅｆ：ｆ．ｅｃｔｏｆｉｎｃｒｅｔｉｎ．

【ＫｅｙｗｏｒＩｌｓ】

ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｔｙｐｅ２

Ｉｎｃｒｅｔｉｎ；Ｇ１ｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ—ｌ；Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｏｔＩ＿ｏｐｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ

二十世纪初，人们认识到营养物质摄人后会刺激肠粘膜释放某种因子，而该因子能够激发胰腺分泌具有降糖作用的物质：随后进一步发现，口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量．这种现象被称为“肠促胰素”效应…。人体内主要有两种肠促胰素：第一个被发现的肠促胰素，是从猪小肠提取物中分离出来的、具有葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌作用的物质．称为糖依赖性胰岛素释放肽（ｄｕｃｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｍｐｉｃ

当比值下降时，钾离子通道不能被关闭，胰岛素分泌的启动机制不能被触发［３］。同时，ＧＬＰ．１还可与仪细胞上的受体结合．通过直接作用或生长抑素的旁分泌作用．抑制胰高血糖素分泌。从而对血糖升高进行调节【４］。ＣＬＰ．１可通过不同信号通路抑制ｐ细胞凋亡，其中最主要是通过激活环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）和磷脂酰肌醇－３．激酶（Ｐ１３Ｋ）途径，提高细胞中抗凋亡分子Ｂｃｌ．２和Ｂｃｌ．ｘＬ的水平，降低促凋亡分子ｃ鹊ｐａｓｅ一３水平，从而抑制ｐ细胞凋亡、促进Ｂ细胞增殖【５】。ＧＬＰ．１的胰腺生理作用和２型糖尿病患者ＧＬＰ一１分泌减少［６】，而外源性给予ＧＬＰ．１能增加胰岛素分泌，那么其可作为２型糖尿病治疗的崭新武器。多项研究表明，长效人ＧＬＰ．１类似物可以有效降低２型糖尿病患者的血糖水平、改善Ｂ细胞功能和减少低血糖风险。

ＧＩＰ是人１７号常染色体长臂基因编码的具有４２个氨基酸的肽类物质，在碳水化合物和脂类刺激下，主要由十二指肠和空肠近端的Ｋ细胞分泌。营养物质摄人后，Ｋ细胞分泌的ＧＩＰ通过与胰腺Ｂ细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，该过程中主要涉及抑制Ｋ。通道、增加细胞内ｃａ２＋和刺激胞吐作用等分子机制【７］。但２型糖尿病患者的循环ＧＩＰ水平正常或升高［８］，同时ＧＩＰ对Ｂ细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，并对仪细胞没有作用［９ｊ，因而限制了其临床应用前景。

二、肠促胰素的中枢神经作用

ＧＬＰ．１可与脑中负责调节食物摄取区域的受体结合，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用。从而达到减少摄食的目的。ＧＬＰ—ｌ免疫阳性神经元细胞位于孤束核和延髓网状结构，孤束核中的ＧＬＰ．１免疫阳性细胞数是网状结构的３倍，并主要位于中间亚核、内侧亚核和外侧亚核，其中，内侧亚核主要与胃肠功能相关【Ｉ…。因此，ＧＬＰ．１受体主要表达在大脑中负责调节食物

ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）；随后，

在对哺乳动物胰高血糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现了第二个可以刺激胰岛素分泌的肠促胰素，即胰升糖素样肽１（ｄｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ—ｌ，ＧＬＰ一１）。近年来，随着对Ｂ细胞功能衰减、体重增加、心血管风险、高血压等糖尿病治疗挑战的认识不断深入，肠促胰素降糖同时具有的多种生理优势引起了学者们的广泛关注。

一、肠促胰素的胰腺作用

ＧＬＰ—ｌ是人２号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码而后经修饰的具有３０个氨基酸的肠肽类激素，在食物刺激下由回肠和结肠的Ｌ细胞分泌释放人血．从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制Ｂ细胞凋亡、促进ｐ细胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌等生理作用心Ｊ。ＧＬＰ．１的促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性特点，是因为ＧＬＰ．１与其Ｂ细胞上的特异受体结合引发一系列反应，其中生成的ＰＫＡ依赖于＾ＴＰ／ＡＤＰ比值变化从而触发钾离子通道关闭．而葡萄糖浓度又决定

Ａ７ＩⅣＡＤＰ比值的改变。当ＡＴＰ／ＡＤＰ比值升高时。Ａ，Ｉ＇Ｐ依赖的

钾通道关闭并导致细胞膜去极化．引起胰岛素的分泌。相反。

ＤＯＩ：ｌＯ．３７６０／ｃ

ｍａ．ｊ．ｉⅫ．１０００巅９９．２０１１．０６．０２５

作者单位：１０００４４北京大学糖尿病中心、北京大学人民医院内分泌科

摄取的区域【８】，并且研究表明脑室内注射低剂量的ＧＬＰ．１可以产生抑制食物摄取的作用【１“。在健康受试者中，静脉输注高

增录６ａ．１

主堡凼坌鲨垡邀盘查！Ｑ！！堡垒旦箜！！鲞箜！塑壁！也』壁鲤竺互！！！坠！堡垒：血塑垫！！：！！！：塑：盟！：垒

于生理水平的ＧＬＰ．Ｉ可以诱导增加饱腹感，同时减少食物摄取ｍＪ。同样，ＧＬＰ．１也可增加肥胖和２型糖尿病患者的饱胀感、降低食欲。在一项评价连续使用ＧＬＰ．１的长期效果的研究中．２０例２型糖尿病患者通过胰岛素泵持续输注ＧＬＰ—ｌ６周后，明显增强饱胀感、降低饥饿感，同时显著降低预计进食量ｍ］。外周注射ＧＬＰ．１可以增加饱腹感并减少摄食的确切机制尚不明确，但可能与ＧＬＰ．１的对迷走神经传人纤维的作用、直接与血脑屏障自由区受体结合、抑制胃排空、从而增加饱腹

感和恶心副作用等机制相关。

大规模临床研究证实，长效ＧＬＰ．Ｉ类似物治疗可使糖尿病患者

的收缩压下降 …… 此处隐藏：2429字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……