药品注册申报资料的现状与问题_四_药理毒理研究资料

药品注册申报资料的现状与问题_四_药理毒理研究资料

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(24)

新药申报与审评技术

药品注册申报资料的现状与问题(四)

药理毒理研究资料

程鲁榕,萧惠来,田恒康,刘 璐,冯 毅

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 药品注册申请资料的完整性和研究数据的可溯源性,是开展药品技术审评的必要前提条件。通过对中药和化学药品的改剂型、仿制药注册申请资料的审查分析,从管理信息、药学、药理毒理、生物等效性研究等方面,对药品注册申报资料的现状与常见问题加以阐述,希望引起注册申请人的关注。本篇重点阐述药理毒理资料要求。

[关键词] 药品注册;申报资料;药理毒理

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2255-03

Commonproblemsandstatusondrugregistrationapplicationdossier(4):

pharmacologicalandtoxicologicalstudies

CHENGLu rong,XIAOHui la,iTIANHeng kang,LIULu,FENGYi

(CenterForDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract] Thedossiercompletenessanddatatraceablenessofdrugregistrationapplicationareimportantpreconditionsforconductingtechnicalreview.Throughcheckandanalysison1450applicationsfordosageformchangeandgenericofTraditionalChineseMedicinesandchemicaldrugs,commonproblemsandstatusontheseap plicationsarediscussedinaspectsofadministrativeinformation,CMC,pharmacologyandtoxicology,andbioequiv alencesections.Weexpectdrugregistrationapplicantswillattachgreatimportanceatapplicationdossierpreparing.Thispaperfocusesonpharmacologicalandtoxicologicalstudies.

[Keywords] drugregistration;applicationdossier;pharmacologyandtoxicology 中药、天然药物8、9类和化学药品5、6类(即改剂型或仿制)注册申请的药理毒理研究资料完整性等方面的分析要点主要涉及:!某些高风险的产品,如含有大毒药材和中药、天然药物注射剂。 某些安全范围窄的改剂型与仿制品种。#某些特殊剂型,如缓、控释制剂、脂质体、微乳、微球等制剂。本文将就以上申报资料在完整性等分析中发现的个性和共性问题,分别进行归纳,期望提醒注册申请人在研发中关注影响这类药品安全有效的关键因素,综合考虑进行必要的药理毒理试验,以免遗漏评

[作者简介] 程鲁榕,女,主任药师,主要从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566-121,E mai:lloura407@。

价中不可或缺的试验项目。以下分别就中药、天然药物和化学药品在审查中发现的问题进行归纳。1 中药、天然药物

1.1 含毒性药材的制剂未提供安全性试验 涉及含大毒药材的中药、天然药物8、9类所关注的主要侧重安全性问题。在资料分析中发现属于此类情况而未提供动物安全性试验的品种为数不少。这提示有的注册申请人对于高风险产品的安全意识不强,在研发过程中将此类产品的研发思路与普通品种的研发思路等同。例如,有的改剂型或仿制品种的处方中含有大毒药材蟾酥、颠茄浸膏、马钱子、附子等,但资料中未提供任何有关安全性方面的试验资料,

药品注册申报资料的现状与问题_四_药理毒理研究资料

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(24

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也未提供充分的理由说明不提供的原因。所以提醒申请人应特别关注最新发布的药品审评技术标准,尤其应关注已发布的国食药监注[2008]271号文 关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知%&附件2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则 和&附件4中药外用制剂相关问题的处理原则 中对中药、天然药物8、9类含毒性药材制剂的毒理试验的相应要求,即:!处方中含有分类为大毒药材的口服制剂,申请改剂型或仿制的,必须提供安全性研究资料。 处方中含有分类为有毒药材,且功能主治为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的口服制剂,申请改剂型或仿制的,必须提供与适用人群相关的安全性研究资料。#处方中含有孕妇禁用或慎用的药材,且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的口服制剂,申请改剂型或仿制的,应提供与生殖毒性等相关的安全性研究。(处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材,如含马兜铃酸的口服制剂,申请改剂型或仿制的,应提供安全性研究资料。在研发此类产品时,应充分了解这些技术要求。

作为注册申请人,从保证药品使用安全的角度出发,对于某些特殊的临床用药情况,即使处方中的某药材不属于大毒,但有一定毒性的药材,有时也需考虑进行某些支持性的安全试验。如某处方中含有半夏,虽经过姜制不属于大毒药材范围,但仍有一定毒性,由于适用人群广,涉及儿童、孕妇等,而且过去研究的基础数据不完善,在说明书中有关安全性方面的内容缺项,因此对于此类早期批准的、安全试验项目不全面的产品,基于对其安全性的全面了解,完善某些基础数据和说明书中的内容,也有必要完善某些欠缺的安全试验,一方面可更好地指导临床安全用药,另一方面也可维护和延续自身产品的市场生命力。

1.2 注射剂未提供药理毒理试验 中药、天然药物8、9类注射剂需依据具体品种的情况提供相应的有效性和安全性试验,如:!中药、天然药物8类改注射剂的品种,由于其属于高风险产品,更应关注对注射剂的药理毒理要求。在发布的 中药、天然药物注射剂基本技术要求%中指出:改剂型的中药、天然药物注射剂,如果与原剂型相比,药用物质基础没有

年第改变,要求同仿制的中药、天然药物注射剂;若药用物质基础有改变,要求同新的中药、天然药物注射剂。 对于中药、天然药物9类的仿制注射剂,如结构明确的,成分占总固体90%以上的,可仅提供过敏性、溶血性、刺激性试验资料。其他注射剂,除了上述试验外,还需提供一般药理学、急性毒性、长期毒性等安全性试验资料。

这些技术要求也是针对近年来注射剂所出现的不良反应,出于对中药、天然药物注射剂改剂型和仿制可能造成安全性担忧而考虑的。

1.3 特殊剂型未提供必要的药理毒理试验 针对中药、天然药物8类改剂型的特殊品种,在 中药注册管理补充规定%第十条之(三)中指出:缓释、控释制剂的临床前研究要求与其普通制剂进行生物学的对比研究。中药、天然药物申报该类的制剂较少,但随着科学技术的发展,这类特殊的剂型会越来越多。所以,针对所要求的生物学对比研究,作为申请人,如果有可能(即药品纯度和方法学支持其开展研究),可考虑选择生物利用度或生物等效性试验;对于未建立或无法进行该试验的,虽然可选择其他动物模型进行生物学比较研究,但要从客观数据上证明其缓释特征则有一定的难度。

1.4 注射剂或外用制剂未提供特殊安全性试验 该部分试验资料完整性的审查主要针对注射剂刺激性、过敏性、溶血性试验或外用制剂的刺激性和过敏性试验。中药、天然药物8、9类中的注射剂(如血管、肌内、皮下等)与外用制剂(如皮肤、黏膜、腔道等)的特殊安全性试验资料的分析是根据 药品注册管理办法%附件一的)申报资料项目24 和 中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则%的要求,针对不同的给药剂型和给药部位提供相应的试验资料。例如,静脉或肌内注射制剂,通常应提供过敏性试验中的主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验、刺激性试验中的血管和肌肉刺激性试验以及溶血试验。而在资料中发现的主要问题包括:有的未提交任何试验或提交的试 …… 此处隐藏：3799字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……