FAK与肿瘤关系的研究进展(2)

ａｎｄＲ２７３Ｈ）

突变，结果显示突变型Ｐ５３不能与ＦＡＫ启动子结合，也不能抑制其活性。分析乳腺癌和结肠癌中Ｐ５３突变和ＦＡＫ的表达，表明较之含野生型Ｐ５３的肿瘤，含

研究进展

医学研究杂志２００９年９月第３８卷第９期

突变型Ｐ５３的肿瘤高表达ＦＡＫ。肿瘤ＤＮＡ结合域的错义突变增加ＦＡＫ启动子的活性。

六、ＦＡＫ抑制剂

胃肠道间质瘤存在Ｃ—ＫＩＴ的突变，Ｃ—ＫＩＴ抑制剂伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤的一线药物，但是一部分Ｃ—ＫＩＴ突变存在伊马替尼耐药。ＫａｚｕｆｕｍｉＳａｋｕｒａｍａ等将各种ｃ—ＫＩＴ突变变异体导人鼠淋巴细胞来源的Ｂａ／Ｆ３细胞，分别在体内外检测用伊马替尼或ＦＡＫ抑制剂（ＴＡＥ２２６）抗肿瘤效果。在体外研究及体内试验中，外显子１１（ＫＩＴ如“”９－５６０）对伊马替尼高度敏感，但是外显子１７（ＫＩＴ８２“’ｐ）对伊马替尼明显耐药。在伊马替尼作用下，ＫＩＴ８２０Ｔ”细胞中ＦＡＫ及ＡＫＴ依然有活性，表明ＦＡＫ可能与伊马替尼耐药细胞的生存有关。用ＴＡＥ２２６抑制ＦＡＫ活性，在各种Ｃ—ＫＩＴ突变肿瘤细胞中，均可观测到细胞生长明显抑制及凋亡增加。口服ＴＡＥ２２６可明显抑制裸鼠ＫＩＴ”””异种移植物。从而得出以下结论，ｃ—ＫＩＴ外显子１７处的突变对伊马替尼耐药，并且有ＦＡＫ及下游信号的活性。ＦＡＫ靶向治疗是伊马替尼耐药胃肠道间质瘤新的治疗策略。

七、ＦＡＫ与白血病

Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ

Ｒｅｃｈｅｒ等研究了６０例急性髓系白血

病，其中有２５例（４２％）检测出有ＦＡＫｍＲＮＡ和蛋白表达。ＣＤ３４＋急性髓系白血病细胞中有４６％表达ＦＡＫ。ＦＡＫ在正常的ＣＤ３４＋细胞中无表达。然而，ＦＡＫ家族的ＰＹＫ２在正常和髓系白血病细胞中均有表达。Ｔｙｒ３９７磷酸化是ＦＡＫ活化的重要一步。ＦＡＫ的表达与Ｔｙｒ８８１位点上的ＰＹＫ２磷酸化相关，Ｔｙｒ８８１是ＰＹＫ２发挥细胞迁移功能的关键位点。表达ＦＡＫ的急性髓系白血病细胞对柔红霉素有明显的高迁移活性及耐药性。在ＦＡＫ阳性表达的ＫＧｌ细胞中，通过ｓｉＲＮＡ技术，证明细胞存在迁移活性及耐药性。然而，ＦＡＫ阴性表达的急性髓系白血病细胞与纤维粘连蛋白的结合可有效逃避柔红霉素的杀伤作用，表明细胞黏附介导的耐药不是由ＦＡＫ介导。通过回顾对照队列研究表明ＦＡＫ的表达的原始细胞的增加，早期死亡及低生存率有关。大约一半的急性髓系白血病有ＦＡＫ的异常表达和激活，ＦＡＫ可能与急性髓系白血病细胞骨髓到外周血的循环有关。ＬｙｄｉａＣａｍｐｏｓ等从基因组后基因组起源研究了ＦＡＫ在以

下７种细胞株中的表达水平：Ｋ５６２，Ｕ９３７，ＫＧＩａ，ＨＬ６０，Ｊｕｒｋａｔ，Ａ５４９，Ｍ４Ｂｅｕ。用标准核型和细胞发生的分子水平检测手段如Ｍ—ＦＩＳＨ，ＦＩＳＨ和比较基

万方数据

特别关注

因组杂交研究８号染色体的异常和双微染色体编码基因组片段。用实时定量ＲＴ—ＰＣＲ技术研究ＦＡＫｍＲＮＡ表达水平及用免疫组化和蛋白质印迹研究其蛋白表达水平。除了Ｊｕｒｋａｔ细胞，其余细胞的核型显示有复杂修饰。用ＦＩＳＨ和Ｍ—ＦＩＳＨ精确鉴别每个基因组的染色体起源，用ＣＧＨ显示编码染色体ＤＮＡ的量以此鉴别它们的染色体起源。结果如下：在ＨＬ６０和Ｕ９３７细胞中没有观察有ＲＴ—ＰＣＲ产物。ＰＣＲ结果与蛋白免疫印记结果具有一致性。ＫＧＩａ细胞中ＦＡＫ的过表达可能起源于染色体，而在Ｋ５６２和Ａ５４９细胞中可能转录与后转录水平有关，而与８号染色体的异常无关。在造血过程中可观察到ＦＡＫ基因的失调，这可能与白血病的生成有关。

八、展

望

综上所述，ＦＡＫ的过表达与磷酸化与肿瘤的发生、发展、增生、迁移、复发以及侵袭转移及临床预后密切相关。ＦＡＫ可能是各种肿瘤发生和进展的共同通路。ＦＡＫ可能作为临床判断肿瘤侵袭及预后的标志。以ＦＡＫ及其介导的信号转导通路为靶点的分子水平的治疗可能会是以后新的研究思路。

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