FAK与肿瘤关系的研究进展

研究进展

医学研究杂志２００９年９月第３８卷第９期

特别关注

ＦＡＫ与肿瘤关系的研究进展

刘小利

随着对肿瘤分子生物学水平研究的逐步深入，人们逐渐认识到，酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展密切相关，酪氨酸激酶活性过高或过度磷酸化，激活下游信号途径，导致细胞过度增生、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。黏着斑激酶（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅ—

ｓｉｏｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）是近几年备受关注的一种非受体

酪氨酸激酶，在多种肿瘤中均有表达，ＦＡＫ参与细胞的增生、迁移和存活，与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。

一、ＦＡＫ结构特征

１９９２年，Ｈａｎｋｓ等从ｖ—ｓｒｃ转染的鸡胚成纤维细胞中克隆鉴定出来ＦＡＫ，因其与细胞黏附功能密切相关，故命名为黏着斑激酶。ＦＡＫ在进化上高度保守，在果蝇、斑马鱼、鸟、鼠、非洲蟾蜍、人类中均有表达，由ｃＤＮＡ推导的蛋白质顺序发现，各种生物来源的ＦＡＫ的同源性大于９０％。编码人的ＦＡＫ基因定位于８ｑ２４，ｃＤＮＡ全长４２８５ｂｐ，编码１０２８个氨基酸，相对分子质量为１２５ｋＤａ。蛋白质结构由３个功能区域组成，即Ｎ端区、激酶区和Ｃ端区。每个区域包含大约４００个氨基酸残基。Ｎ端功能域包括１—３８９位氨基酸，含有同整合素８亚单位、细胞骨架蛋白和信号转导蛋白结合的位点；激酶区也叫催化功能域，指３９０—６５０位氨基酸区域，其氨基酸序列高度保守用以使相应蛋白的氨基酸残基磷酸化，如ＳＲＣ、Ｐ１３Ｋ、ＣＡＳ和ＧＲＢ２等蛋白；Ｃ端区指６５１～１０２８位氨基酸，含２个富含脯氨酸的区域，可与目标蛋白的ＳＨ３结合用以介导蛋白质之间的信号传导。ｃ端第８５６—１０１２位氨基酸构成一个黏着斑定位区域（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ＦＡＴ），是将ＦＡＫ黏附到黏着斑

（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｐｌａｑｕｅｓ，ＦＡＰ）功能域…。ＦＡＫ有６

个可以被磷酸化的酪氨酸位点Ｔｙｒ３９７、Ｔｙｌ４０７、Ｔｙｒ５７６、Ｔｙｒ５７７、Ｔｙｒ８６１和Ｔｙｒ９２５。Ｔｙｒ３９７、ＴｙＴ４０７位于氨基端，Ｔｙ巧７６、Ｔｙｒ５７７位于激酶区的活化环内，

作者单位：５２４０２３湛江，广东医学院附属医院儿科通讯作者：陈１３玲，电子信箱：ｃｒｌ３１９＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃｎ

万方数据

陈日玲

Ｔｙｒ８６１和Ｔｙｒ９２５位于羧基端。这些区域均为ＦＡＫ发挥信号转导功能的关键部位，其中，Ｔｙｒ９２５是Ｓｒｅ的特异性磷酸化位点¨’。无催化活性的羧基端即黏着斑相关非激酶（ＦＡＫ

ｒｅｌａｔｅｄ

ｎｏｎｋｉｎａｓｅ，ＦＲＮＫ）可在

多种细胞中自主表达，ＦＲＮＫ可抑制ＦＡＫ参与黏着斑形成及ＦＡＫ参与的信号转导途径，是激酶活性的负性调节区域¨１。

二、ＦＡＫ的功能

ＦＡＫ是一个多功能的非受体酪氨酸激酶，在细胞间及细胞与细胞外基质黏附中起关键作用，同时与胚胎发育、细胞生存、细胞周期调控、细胞增生、凋亡、迁移、侵袭及肿瘤转移等密切相关Ｈ山１。ＦＡＫ主要通过其多个位点的酪氨酸、丝氨酸、赖氨酸等的磷酸化与含有ＳＨ２或ＳＨ３结构域的蛋白质接合，通过整合素、

ＦＡＫ／Ｓｒｃ／ｐ１３０ＣＡＳ／ＪＮＫ、ＦＡＫ／Ｐ１３Ｋ、ＦＡＫ—ＲＯＣＫ／

ＲｈｏＡ等多条信号通路广泛参与细胞的多种生物学过程，并参与肿瘤的发生、发展、侵袭与转移…。

三、ＦＡＫ的磷酸化和激活

ＦＡＫ能被整合素磷酸化而激活，从而激活一系列下游信号分子如Ｓｒｃ家族ＰＴＫｓ、ｓｈｅ、Ｇｒｂ２、ＰＩｓＫ和桩蛋白，最终导致细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）活化，从而促进细胞增生、迁移或抑制细胞凋亡¨。。ＦＡＫ通过其多个位点的酪氨酸、丝氨酸、赖氨酸磷酸化与含有Ｓｒｃ同源序列２（ＳＨ２）或Ｓｒｃ同源序列３（ＳＨ３）

结构域的蛋白质结合，介导整合素、ＦＡＫ／Ｓｒｅ、ＦＡＫ／

ＪＡＫ／ＦＡＫ／Ｒｈｏ及ＦＡＫ／Ｐ１３Ｋ等多条信号转导通路。ＦＡＫ分子中有多个酪氨酸残基可被磷酸化，其磷酸化程度随整合蛋白在细胞表面聚合而升高一１。ＦＡＫ被激活时磷酸化氨基酸作为与含ＳＨ２结构域蛋白相结合的位点。ＦＡＫ氨基端和催化功能域连接处为Ｔｙｒ３９７，是自身磷酸化和酪氨酸的磷酸化、去磷酸化部位。磷酸化的酪氨酸残基以及它周围的氨基酸残基能与Ｓｒｃ癌基因家族的ＳＨ２结构域相结合。Ｓｒｅ与ＦＡＫ结合后能够相互激活，使ＦＡＫ完全活化，活化的

ＦＡＫ通过ｐａｘｉｌｌｉｎ、Ｇｒｂ２ＣａｓＰＩ一３Ｋ及ＳＴＡＴ等与信号转导有关的分子，激活多条信号转导通路‘１０，ｔ１］。从

５

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耪别关注

而参加细胞分化、增生、伸展和迁移，以及肿瘤的侵袭和转移等。ＦＡＫ还有两个脯氨酸富集区，可与含ＳＨ３结构域的蛋白相结合。ＦＡＫ通过这两种方式与许多调节细胞活动的信号分子有相互作用。因此，ＦＡＫ被认为是整合素依赖性信号转导通路的基础分子，在整合素介导的信号转导通路中起着关键作用¨２’１“。

四、ＦＡＫ与肿瘤

１．ＦＡＫ促进肿瘤细胞增生：很多体外实验证明，整合素受体以及其相关信号分子如整合素连接激酶（ＩＬＫ）、黏着斑激酶（ＦＡＫ）和Ｓｒｃ酪氨酸激酶家族，均能促进肿瘤细胞增生。ＨｉｃｈａｍＬａｈｌｏｕ等用Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ重组系统，在多瘤病毒Ｔ细胞介导的转基因鼠乳腺癌模型中去除乳腺上皮的ｐ１整合素，能明显抑制肿瘤的发生。在初期乳腺癌细胞中去除Ｂｌ整合素的表达，肿瘤生长呈明显抑制。对于无Ｂ１整合素表达的乳腺癌细胞用分子和生物技术研究表明，肿瘤细胞的增生抑制与ＦＡＫ磷酸化的减少有关。ＦＡＫ能调节整合素介导的细胞黏附与迁移，控制细胞的增生与生存。正常情况下，整合素受体与胞外基质的结合导致Ｓｒｃ快速活化和ＦＡＫ酪基酸磷酸化。反之，ＦＡＫ可磷酸化下游底物，如桩蛋白、酪氨酸残基，以及促进支架蛋白如ｐ１３０ｃｒｋ相关性底物的聚集。

２．ＦＡＫ抑制肿瘤细胞凋亡：正常的上皮和内皮细胞从细胞外基质脱离时，会以一种失巢凋亡的形式发生凋亡，而肿瘤细胞不会发生失巢凋亡。现在认为整合素和ＦＡＫ调控失巢凋亡，ＦＡＫ的激活与Ｔｙｒ３９７对肿瘤细胞抑制失巢凋亡是必需的。Ｌ

Ｏｌｉｖｅｉｒａ—

Ｆｅｒｒｅｒ。Ｊ

Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ等¨４’证实，通过抑制ＦＡＫ、Ｓｒｃ、

ＡＫＴ的磷酸化，可促进内皮细胞和神经角质瘤细胞的凋亡。

３．ＦＡＫ与肿瘤血管生成：血管的形成对恶性肿瘤的发展很重要，血管的生成需要内皮细胞的生长、增生和迁移。研究认为，ＦＡＫ在血管形成中起作用。

ＳＫＭｉｔｒａ。Ｄ

Ｍｉｋｏｌｏｎ等研究表明，晚期癌中存在ＦＡＫ

的高表达，但是在进行性肿瘤中ＦＡＫ的信号作用还不明确。在乳腺癌中抑制ＦＡＫ活性导致ＦＡＫ

Ｙ９２５

磷酸化降低、Ｇｒｂ受体蛋白与ＦＡＫ结合减少以及ＭＡＰＫ信号的减弱。ＦＡＫ—Ｇｒｂ２一ＭＡＰＫ连接的减少并不影响４Ｔ１细胞的增生和生存，但是通过抑制ＦＡＫ，可减少血管内皮生长因子的表达并且在小鼠中产生无血管小肿瘤。用Ｓｒｃ转化无ＦＡＫ的成纤维细胞显示，点突变影响ＦＡＫ催化活性或者Ｙ …… 此处隐藏：1950字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……