方法验证指导原则-《中国药典》2015年版 第四部

9101药品质量标准分析方法验证指导原则

量。③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线 性范围内。④应使用外标标准物质ai2o3对仪器及数据进行 校正。

方法3

差示扫描量热法（DSC)定置分析方法，获得供

试品晶型含量数据。

采用DSC定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融 吸热峰值，且晶型样品质量与吸热量呈正比关系。

(a)晶型原料药分析：精密称量不同质量晶型样品，建 立质量与热量的热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测 定样品的晶型含量。

(b)混晶原料药分析：当不同晶型含量与热焓呈正比关 系，采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品，建立晶型 含量与热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定混晶样 品中的晶型含量。

(c)方法说明：①仅适用于晶型原料药定量分析。②对 熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品，建立标准曲线时线 性范围较宽；熔融吸热峰值相差小的混晶样品，建立标准曲 线时线性范围较窄。③有时DSC法仅能作为限量检测方法。

方法4红外光谱（IR)定量分析方法，获得供试品晶型

含量数据。

采用IR法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析， 常用的方法为相对峰强度法。

晶型特征峰选取原则：①分别选取2种晶型特有的红外光 谱吸收峰作为特征峰。②2种晶型的特征峰应独立而不受对方 干扰。③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系。

对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品，制样 时应避免压片法。

(a)晶型原料药分析：采用相对峰强度法时分别选择2 种晶型成分的特征吸收峰位置匕与b2,在同一红外光谱图 上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值乂1与42，计 算二者特征吸收峰的吸光度比值r。通过配制一系列不同晶 型比例的混晶样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值 与晶型含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对混晶样品 的晶型含量进行定量分析。

(b)制剂中晶型原料药成分分析：采用相对峰强度法时 分别选择晶型原料药特征吸收峰位置h与空白辅料的特征 吸收峰位置b2，在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的 特征吸收峰的吸光度值八1与A2，计算二者特征吸收峰的吸 光度比值~通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白 辅料比例混合样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值 与晶型原料药含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对固 体制剂中晶型原料药含量进行定量分析。

备注：其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型 进行定性或定量分析。

374

中国药典2015年版

9101药品质量标准分析方法

验证指导原则

药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适 合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经 验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法 进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证 理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订 说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法 和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药 品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验 证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法 而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原 则不涉及生物学测定方法验证的内容。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料 药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分(如防腐 剂等，中药中其他残留物、添加剂等)的测定。药品溶出度、释 放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。

验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密 度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐 用性。在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。由于 分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要 视具体方法拟订验证的指标。表1中列出的分析项目和相应 的验证指标可供参考。

表1

检验项目和验证指标

项目

杂质测定含量测定及

鉴别

校正因子

内容定量限度

溶出量测定

准确度+

+

+

精密度—

重复性-+-++中间精密度—+①-

+①+专属性⑦++

+

+检测限——③+--定量限-+~-+线性-+~++范围-+~

++耐用性

+

+

+

+

+

①巳有重现性验证，不需验证中间精密度。

②如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。③视具体情况予以验证。

一、准确度

准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接 近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围 内测定。

中国药典2015年版

1.化学药含量测定方法的准确度

原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知 准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量 空白辅料中，加人已知量被测物对照品进行测定。如不能得 到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测 物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确 度的另一种方法测定结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算 出来。

2.化学药杂质定量测定的准确度

可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进 行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方 法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法 或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子 或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校 正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个 杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％)或面积比（％)。

3.中药化学成分测定方法的准确度

可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含 量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测 定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计 算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试 品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加 人对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则 干扰成分相对减少，真实性差。

回收率 ％ = (C_ A) /S X 100 %

式中A为供试品所含被测成分量；

B为加入对照品量；

C为实测值。

4.校正因子的准确度

对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积 的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照 物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因 子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方 制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指 导原则中的校正因子是指气相色谱法和髙效液相色谱法中的 相对重量校正因子。

相对校正因子可采用替代物（对照品）和被替代物（待测 物)标准曲线斜率比值进行比较获得；采用紫外吸收检测器 时，可将替代物（对照品）和被替代物（待测物）在规定波长和 溶剂条件下的吸收系数比值进行比较，计算获得。

5.数据要求

在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的 供试品，用至少测定6份样品的结果进行评价；或设计3种 不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用 9份样品的测定结果进行评价。对于化学药，一般中间浓度 加人量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1 : 1左右 …… 此处隐藏：2761字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……