microRNAs在肿瘤免疫中的调控作用_刘荣花

第24卷 第5期

2012年5月V ol. 24, No. 5May, 2012

生命科学

Chinese Bulletin of Life Sciences 文章编号：1004-0374(2012)05-0415-06

microRNAs 在肿瘤免疫中的调控作用

刘荣花，储以微*

(复旦大学上海医学院免疫学系，上海200032)

摘　要：microRNAs (miRNAs)是一类转录后调控基因表达的内源性非编码微小RNA 。愈来愈多的研究显示，miRNAs 在肿瘤免疫应答中发挥重要调控作用。一方面，miRNAs 通过转录后调控ICAM (intercellular adhesion molecule)、B7 (CD80/86)和HLA-G(human leucocyte antigen-G)等肿瘤表面分子的表达，影响肿瘤的免疫原性；另一方面，miRNAs 通过平衡肿瘤局部的细胞因子微环境或调控肿瘤免疫相关细胞的分化、发育及功能发挥，调节机体抗肿瘤免疫应答。为后续深入研究肿瘤与宿主的相互作用机制，以及发展更有效的肿瘤生物治疗手段，就目前miRNAs 在肿瘤免疫中的调控作用的研究进展做一综述。

关键词：microRNAs ；肿瘤免疫；肿瘤免疫原性；肿瘤微环境

中图分类号：Q522; R730.231 文献标识码：A

Regulation of tumor immunity by microRNAs

LIU Rong-Hua, CHU Yi-Wei*

(Department of Immunology, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai 200032, China)

Abstract: microRNAs are endogenous noncoding small RNAs, which can posttranscriptionally regulate the expressions of their target genes. Accumulated references have shown that miRNAs are ermerging as one of the crucial regulators in the development of immune cells and anti-tumor immune response. On one hand, miRNAs modulate tumor immunogenicity via posttranscriptionally regulating expressions of tumor surface molecules, such as ICAM (intercellular adhesion molecule), B7 (CD80/86) and HLA-G(human leucocyte antigen-G). On the other hand, miRNAs balance homeostasis of tumor microenvironment and regulate anti-tumor immune response by controlling the level of cytokines in tumor microenvironment, or by influencing the development, differentiation and function of tumor associated immune cells. In order to delineate the interactions between tumors and host immune system, and to develop more efficient tumor biotherapies, a brief review on the regulatory role of miRNAs in tumor immunity is given in this article.

Key words: microRNAs; tumor immunity; tumor immunogenicity; tumor microenvironment

收稿日期：2012-01-10； 修回日期：2012-02-17基金项目：国家自然科学基金项目(81072408)*通信作者：E-mail: ywchu@http://www.77cn.com.cn; Tel/Fax: 021-********机体免疫系统识别肿瘤抗原产生免疫应答，引

起效应细胞激活，释放一系列效应分子，抑制并清

除肿瘤细胞的生物学过程，称为肿瘤免疫。肿瘤抗

原免疫原性的强弱和肿瘤免疫微环境的平衡决定着

宿主能否启动有效的抗肿瘤免疫应答及其应答的强

弱[1]。

microRNAs(miRNAs)是一类微小非编码的内源性单链RNA ，在细胞的生长、发育和分化中发

挥重要作用[2-4]。miRNAs 通过调控免疫相关基因的

表达影响免疫系统的发育和功能，进而参与诸如自

身免疫性疾病、炎症及肿瘤等免疫相关疾病的发生发展[5-6]。近年来，miRNAs 与肿瘤的研究多聚焦于肿瘤本身，而关于其如何通过影响肿瘤宿主免疫系统，改变免疫应答，间接调控肿瘤的发生发展的研究则相对较少。本文就miRNAs 在抗肿瘤免疫应答中的调节作用做一简要综述。DOI:10.13376/j.cbls/2012.05.002

生命科学第24卷416

1　miRNAs的生物合成及作用机理

成熟的miRNAs是由20~22个核苷酸组成的单链非编码RNA。miRNAs的生物合成由多种功能蛋白共同参与完成，其中包括Argonaute家族成员，RNA 聚合酶Ⅱ(RNAaseII)以及RNaseⅢ家族的Drosha和Dicer。主要合成过程如下：(1)在细胞核内，miRNAs编码基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录出具有5'帽子(7mGpppG)和3'多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)结构的初级转录本(pri-miRNA)； (2) Pri-miRNA在核酸酶Drosha及其辅助因子Pasha的作用下形成具有发卡状结构的前体miRNA (pre-miRNA)；

(3) Pre-miRNAs被RAN-GTP和exportin5复合物输送到细胞质后，经核酸酶Dicer剪切，形成长度约22个核苷酸的双链RNA(miRNA-miRNA)；(4) 双链RNA中的功能链被选择性载入RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)中，完成miRNAs的成熟过程。成熟miRNAs引导 RISC 至其靶基因的信使RNA(mRNA)，通过与靶基因mRNA的3'端非编码区(3'-UTR)不完全配对结合，降解靶mRNA或抑制其翻译而调控基因的表达。在人的基因组中约有50%的蛋白编码基因的表达受到miRNAs的调控。每个miRNAs可以有多个靶基因，而不同miRNAs也可以共同作用于同一靶基因，由此形成复杂而精细的调控网络，调控功能基因的表达，进而影响多种生物学过程。因此，miRNAs的表达或功能异常则会影响肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等多种疾病的发生发展[2-6]。随着对miRNAs研究的不断深入，miRNAs除了直接影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移等特性外，在机体的抗肿瘤免疫应答中，miRNAs也发挥着重要的作用[5-6]。一些miRNAs可以直接靶向调控肿瘤细胞表面与肿瘤的免疫识别、免疫应答活化相关的分子的表达，影响肿瘤的免疫原性；或通过影响肿瘤微环境中的细胞因子、免疫细胞的组成，调节肿瘤的免疫应答。

2　miRNAs对肿瘤免疫原性的影响

肿瘤作为一类病理细胞，能够在体内发挥特殊的抗原呈递功能。机体免疫系统有效地识别肿瘤细胞，并诱导免疫细胞的活化是启动机体肿瘤免疫应答的关键。肿瘤细胞除本身抗原的低表达、抗原调变影响免疫应答外，其表面分子的表达异常(包括免疫激活型分子的低水平表达，或是免疫抑制型分子的过度表达)也是阻碍免疫识别、活化，进而引发免疫应答无能，机体抗肿瘤免疫失败的重要原因之一[1]。而近期研究提示，miRNAs参与调控肿瘤表面分子ICAM (intercellular adhesion molecule)、B7 (CD80/86)、人白细胞抗原-G(human leucocyte antigen-G, HLA-G)的表达，从而影响肿瘤的免疫原性(图1)

。

2.1　miRNAs调控肿瘤表面免疫激活性分子的表达

协同刺激分子ICAM-1与其受体LFA-1 (lym-phocyte function associated antigen-1)相互作用，可以介导杀伤性T细胞(CTLs)与肿瘤细胞的直接接触，引发抗原特异性CTLs对肿瘤的杀伤作用[7]。

Ueda等[8]发现，在人的结肠癌细胞HCT116中，Dicer基因外显子5的断裂导致miR-222和mi-339的表达下调，而ICAM-1的表达上调；在人的神经胶质瘤中，30例肿瘤组织的免疫组化和原位杂交分析结果也显示，miR-222和miR-339与肿瘤表面的ICAM-1的表达呈负相关；后续的靶基因预测及认证表明，ICAM-1基因是miR-222及miR-339的靶基因。因而，Ueda等[8]推测， miR-222和miR-339可能通过抑制肿瘤细胞表面ICAM-1的表达，调节肿瘤的免疫原性，参与肿瘤的免疫应答。通过体外实验证实，在神经胶质瘤细胞U87中，抑制miR-223和miR-339的表达，不仅可以上调ICAM-1的表达，同时还促使U87细胞被抗原特异性CTLs杀伤。

因此，miR-222或miR-339参与 …… 此处隐藏：15152字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……