防治葸环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识(2011版)

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指南与解读

防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识（２０１１版）

中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）

中华血液学会哈尔滨血液病肿瘤研究所

【关键词】蒽环类药物；肿瘤；副反应；心脏毒性；共识

中图分类号：Ｒ７３０．５；Ｒ９７９．１

文献标识码：Ａ

文章编号：１００９—０４６０（２０１１）１２—１１２２—０８

和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为

１

前言

重要。

蒽环类抗肿瘤化疗药物（包括阿霉素、表阿霉

为此，中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）、中华血液学

素、吡喃阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等）广谱、

会和哈尔滨血液病肿瘤研究所共同发起组织国内临有效，厂：泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿

床血液学和肿瘤学专家对葸环类药物心脏毒性的特瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肝细胞癌ｉ卵点、发生机制、诊断和防治等进行了认真讨论，反复巢癌、胃癌以及软组织肉瘤等。以蒽环类药物为基

修改，制定形成本共识，供临床医师参考。

础的化疗方案常常是一线治疗的经典方案，蒽环类

２葸环类药物心脏毒性的临床表现和特征

药物与其他化疗药物（如紫杉类和阿糖胞苷等）以

及分子靶向药物联合应用可以协同增效。由于蒽环蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间，

类药物的抗肿瘤疗效确切，但是可以引起脱发、骨髓分为急性、慢性和迟发性心脏毒性¨剖三类（图１）。

抑制和心脏毒性等毒副反应，其安全性也愈受到重

给予蒽环类药物后６年超过５０％的患者可发生左视，针对骨髓抑制可以应用多种造血因子（Ｇ—ＣＳＦ、心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷

ＥＰＯ和ＴＰＯ等）进行防治，而心脏毒性仍有待进一的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给

步研究。临床观察和研究显示蒽环类药物导致的心

药后可较快地发生心脏损害，而且随着时间的延长

脏毒性往往呈进展性与不可逆性，有时第１次使用

损害明显旧圳。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒蒽环类药物就可能对心脏造成损伤，因此早期监测

性与其累积剂量呈正相关口引。见表１、表２。

／急性—◆羹薯？蓑銎勰鬻舅誊教器琵耀传导紊乱机潍

蒽环类药物’心脏毒性

慢性——◆在化疗的１年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰

／＼．

迟发性——＋在化疗后数年发生，表现为心衰、心肌病和心律失常等

图１蒽环类药物心脏毒性分类

近来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起绝对的安全剂量，可能与个体差异有关，即患者体内心脏毒性…，一些接受低剂量ＡＤＭ治疗的患者在

药物代谢相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的长期随访时发现了心功能的异常…，因此，并没有

易感性不同㈨。多项研究证实蒽环类药物对心脏的

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表１

蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量

药物

推荐最大累积剂量

阿霉素（ＡＤＭ）４５０—５５０ｍｇ／ｍ２（放射或合并用药为＜３５０—４００ｍｇ／ｍ２）表阿霉素（ＥＰＩ）９００～１０００ｍｇ／ｍ２（用过ＡＤＭ为

＜８００ｍｇ／ｍ２）吡喃阿霉素（ＴＨＰ）９５０ｍｇ／ｍ２柔红霉素（ＤＮＲ）５５０ｍｇ／ｍ２去甲氧柔红霉素（ＩＤＡ）２９０ｍｇ／ｍ２

阿克拉霉素（ＡＣＭ）２０００ｍｇ（用过ＡＤＭ为＜８００ｍｇ）米托蒽醌（ＭＩＴ）

１６０ｍｇ／ｍ２（用过ＡＤＭ等药物为

＜１２０ｍｇ／ｍ２）

表２

ＡＤＭ累积剂量与心衰发生的关系

ＡＤＭ累积心衰发生率（％）

剂量（ｍｇ／ｍ２）

ＶｏｎＨｏｆｆＤＤ［５］

ＳｗａｉｎＳＭ［６

器质性损害从第１次应用时就有可能出现吲，呈进行性加重，且不可逆‘３｜。

３

蒽环类药物心脏毒性的机理

蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清

楚，现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接

有关¨０。１１Ｊ。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由

基，尤其是羟自由基的生成，可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体ＤＮＡ的损伤等。１２｜，铁的螯合

物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应¨３｜。

目前认为有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类

药物引起心脏毒性的主要机制可能是铁介导的活性

氧簇（ＲＯＳ）的产生及促进心肌的氧化应激；其他机

制包括毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合

成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线

粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态和呼吸链蛋白的改变，诱

导一氧化氮合酶以及提高线粒体细胞色素ｃ释放等［２＇１４Ｉ。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细

胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体ＤＮＡ和呼吸链的损伤Ｈ

５‘１７

Ｊ。

心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致

的氧化应激损伤？相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产

生ＲＯＳ的根源。蒽环心磷脂的亲和力较高，可进人线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤‘１２１。

４蒽环类药物心脏毒性的诊断

药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者，

由于药物及其代谢产物对心肌或心电传导系统的毒

性作用，引起心律失常、心脏收缩或舒张功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。

药物心脏毒性主要包括下面的一项或多项，但

不包含化疗药物使用早期发生的亚临床心血管损

伤：（１）左心室射血分数（ＬＶＥＦ）降低的心肌病，表

现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；（２）充血性心衰（ＣＨＦ）相关的症状；（３）ＣＨＦ相关的体征，

如第３心音奔马律、心动过速，或两者都有；（４）ＬＶＥＦ较基线降低至少５％至绝对值＜５５％，伴随

＋ＣＨＦ的症状或体征；或ＬＶＥＦ降低至少１０％至绝对值＜５５％，未伴有症状或体征¨８Ｉ。

常见的具有心脏毒性的抗肿瘤药物有蒽环类药

物、紫杉类药物、分子靶向药物曲妥珠单抗和抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗等药物。联合化疗可能增强抗肿瘤疗效，但是导致心脏毒性增加也应受到重视。

如上所述，药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷、

心悸、呼吸困难、心电图异常、ＬＶＥＦ下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以通过临床症状，结合心电图、超声心动图、同位素扫描等检查进行诊断。现在国外临床诊疗和评价多是根据纽约心脏协会（ＮＹＨＡ）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准（ＮＣＩＣＴＣ）评价心脏毒性及其分级¨…１。见表３、表４。

表３美国纽约心脏病协会（ＮＹＨＡ）心功能分级

Ｉ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼

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