细胞信号转导异常与疾病

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第一节 细胞信号转导系统概述 细胞通讯(cell communication):指一个细胞发

出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应 的过程。 细胞通讯主要有三种方式：

№1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯

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信号转导(signal transduction): 指外界信号

(如光、电、化学分子)与细胞细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应 答反应的一系列过程。

不同信号转导通路之间存在交差对话(cross talk)

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一、细胞信号转导的基本过程和机制 ㈠信号的接受和转导

细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号(光、 热、电流),也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、 神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。 受体：核受体 膜受体

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控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节

3.通过可逆磷酸化调节

G 蛋 白 分 子 开 关

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㈡信号对靶蛋白的调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节

㈢膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白

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1.通过Gs,激活AC,并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达

PKA促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解进入核内PKA 激活靶基因转录

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2.通过Gi,抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应

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3.通过Gq蛋白，激活PLCβ,产生双信使DAG和IP3

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4.G蛋白-其他磷脂酶途径

5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路

7.离子通道途径

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二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节

1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露

配体与受体之间还存在异源性调节

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2.受体亲和力调节

受体磷酸化与脱磷酸化

Gs Gs

PKA

P

Gs

GRK

P内吞

P

Β抑制蛋白

再循环

受体去磷酸化低pH

PΒ抑制蛋白

P

溶酶体

降解

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当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。 脱

敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。

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第二节 信号转导异常的原因和机制 一、信号转导异常的原因

㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用

干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病

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TLR (Toll-like Receptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998),哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白

跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似

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C pG-DNATLR-7,9 MyD88

真菌、酵母、细菌、螺 旋体、支原体脂蛋白TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP

LPSTLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP

病毒 dsRNATLR-3 TRIF

Cell

1

MAPKK

IRAK TRAF6 IKK I B/NF B

IRF-3

MAPK (ERK, P38, JNK)

MyD88依赖性炎症基因转录

MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录

IFN

TNF

IL-1

IL-6

IFN

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TNF

IL-1 IL-1R IRAK TRAF6

IL-6 IL-6R JAK1,2 TyK2

IFN / IFNR JAK1 TyK2

Cell 2

TNFR1 (P55) TRADD

TNFR2 (P75) TRAF2 TRAF1

FADD

RIP TRAF2 TAK1 TAB1

IKK

MAPKK

STAT 1,3

STAT 1,2,4

Caspase

MAPK NF B APRF AP-1 JUN

NF B

ISGE STAT AAF

? Ⅱ型急性期蛋白INF

细胞 凋亡

炎症和 细胞激活

Ⅰ型急性期蛋白

图4

TLR及其下游通路假设

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霍乱弧菌产生分泌的外毒素(霍乱毒素),有选择性

的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP,从而使Gsα处于不可逆激活

状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，

大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。

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㈡ 理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射

㈢ 遗传因素 染色体异常 信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢