肝细胞核因子1_与肝脏功能调控

肝细胞核因子1_与肝脏功能调控

肝脏2010年8月第15卷第4期

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综 述

肝细胞核因子1 与肝脏功能调控

曾欣 林勇 谢渭芬

肝细胞核因子(HNF)1 是HNFs家族的主要成员之一,是调控许多肝功能基因表达的重要转录因子,对促进肝脏发育和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用[1]。

一、HNF1 的结构与功能特点

HNF1 属于POU 同源结构域家族,由N末端的类肌球蛋白二聚体区、C末端的转录激活区和DNA结合区构成。其基因定位于染色体12q24.2,全长3241bp,其中蛋白编码区长1896bp。

HNF1 DNA结合区含POU 同源结构域序列,二聚体区可形成同源二聚体成和HNF1 形成异源二聚体共同调节靶基因表达。HNF1 是HNF1 类似物,在脊椎动物中表达,与HNF1 高度同源,其生物学活性明显低于HNF1 。HNF1 表达下调时,HNF1 可代偿性增加。

HNF1 主要在肝脏表达,胰腺、肠、胃和肾脏上皮细胞中也有少量表达,可调控很多肝脏重要功能基因,是肝脏发育必需的转录因子。胚胎发育过程中,HNF1 在肝脏实质形成后即开始表达,其表达与建立和维持胚胎肝脏的正常分化发育密切相关。对基因敲除小鼠的研究表明,HNF1 / 纯合子缺陷小鼠白蛋白、 1抗胰蛋白酶、 纤维蛋白原等在转录水平表达下降;肝脏功能明显异常,血清胆红素、胆固醇及转氨酶、血氨升高;肝组织羟脯氨酶水平显著高于正常;肝细胞苯丙氨酸羟化酶(PAH)表达完全消失,苯丙氨酸显著升高,导致苯丙酮尿症(PKU);胰岛素分泌和肾功能异常,出现严重多尿伴尿糖升高、高磷酸尿、氨基酸尿和肾小管功能障碍;小鼠多于出生后数天死亡。

二、HNF1 与肝脏功能基因调控

HNF1 可结合至少200多个肝脏靶基因的顺式作用元件,包括白蛋白(Alb)、葡萄糖 6 磷酸酶(G6PT)、门冬氨酸氨基转移酶1(AST1)、细胞色素氧化酶P4502E(CYP2E)、载脂蛋白A2(APOA2)、APOH、脂酶A(LIPA)、乙醇脱氨酶(ADH)、UDP 葡萄糖醛酸转移酶(UGT)等,并可与HNFs家族其他成员相互调控[2]。这些靶基因参与肝脏众多主要功能,如:糖原合成和贮存、糖异生、脂代谢、血清蛋白合成和解毒、胆汁酸排泌、信号转导等。Evans等[3]利用小干扰技术阻断HNF1 作用,可下调其下游基因如:纤维蛋白原、APOH等表达。鉴于HNF1 的重要作用,有学者将其作为肝细胞的重要标志物。

基金项目:国家自然科学(30400205)

作者单位:200003 上海 第二军医大学长征医院消化内科

(一)HNF1 与糖脂代谢 HNF1 与糖脂代谢关系密切。HNF1 突变是成人型糖尿病(MODY)3型的主要病因。约40余种HNF1 突变可导致糖代谢异常,其中以外显子4的P291fsinC移码突变最为常见。HNF1 不但可通过结合启动子直接调节胰岛 细胞胰岛素相关基因表达,同时可调节肝脏糖代谢过程中的关键酶[4 5],从而影响血糖水平。此外,还有研究发现HNF1 缺陷小鼠肝脏生长激素相关基因明显下调,体重减轻;恢复其肝脏HNF1 表达,可改善小鼠肝脏糖原贮存功能,增加出生后体重,其机制可能与HNF1 调控肝脏糖皮质激素受体(GR)表达相关[6]。HNF1 还可调控血清脂蛋白代谢关键酶LIPA的表达,Rufibach等[7]利用表达HNF1 的质粒转染肝细胞株Huh7,可使其LIPA表达上调2.5倍

(二)HNF1 与胆汁酸代谢

HNF1 是调控胆汁酸的关

键转录因子之一。HNF1 基因敲除小鼠经典胆汁酸代谢途径中主要限速酶微小异源二聚体伙伴基因(SHP)和CYP7A1表达下降,肝脏胆汁酸贮存蛋白表达缺失,肝细胞基底膜外侧胆汁酸转运蛋白Slc10a1、Slc21a3和Slc21a5表达下调;胆汁酸摄取、贮存、转运障碍[8]。HNF1 还是调控肝脏主要的钠依赖性胆汁酸摄取体系 有机阴离子转运蛋白(OATP)1B1表达的主要因子之一。Furihata等[9]对人肝组织标本的研究证实OATP1B1mRNA表达水平与HNF1 mRNA表达正相关。

HNF1 与胆汁淤积性疾病中胆汁酸分泌调控相关。Jung等[10]将培养的肝肿瘤细胞暴露于100 mol/L鹅去氧胆酸(CDCA)中,HNF1 表达降低约50%;降低的HNF1 可下调OATP和Na+ 牛磺酸胆盐同向转运多肽(NTCP),抑制胆汁酸内流。Arenas等[11]研究认为熊去氧胆酸(UDCA)疗效不佳的原发性胆汁性肝硬化患者联合应用UDCA和糖皮质激素可能通过激活HNF1 表达,上调阴离子交换蛋白(AE)亚型2bl和2b2发挥疗效。

(三)HNF1 与肝脏解毒功能

ADH是醇类的主要代谢酶,HNF1 过表达可明显上调ADH1表达,增强肝脏乙醇代谢功能;HNF1 结合位点缺失后,ADH1表达关闭,细胞解毒功能受到明显影响[12]。UGT是肝脏重要的 相毒物代谢酶,对许多疏水性物质如酚基复合物、活性氧、胆红素及其代谢物、芬香胺氧化代谢物等具有催化降解作用,其表达受HNF1 调控;Gardner Steohen等[13]将表达HNF1 基因和UGTIA3、UGTIA4报告基因的质粒共转染HNF1 表达缺失的HEK293细胞株,可使报告基因活性明显上调约22倍。此外,HNF1 也是调控多药耐药基因相关蛋白2(),M合物

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排泄到胆汁的重要跨膜蛋白,HNF1 可通过激活该基因表达发挥解毒功能[14]。

三、HNF1 与肝脏肿瘤

多数研究表明,HNF1 与肝脏肿瘤发生发展有关。约50%肝腺瘤患者伴有HNF1 突变[15]。HNF1 基因敲除小鼠可出现个别肝细胞去分化或恶变。Hellerbrand等[16]观察到人HCC组织中HNF1 mRNA表达下调,并认为恶性黑素瘤抑制蛋白(MIA)2可能介导了HNF1 对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。

最近研究表明,HNF1 表达水平与HCC分化程度密切相关。Ishiyamad等

[17]

ChineseHepatology,Aug.2010,Vol.15,No.4

参 考 文 献

1 CostaRH,KalinichenkoVV,HoltermanAX,etal.Transcription

factorsinliverdevelopment,differentiation,andregeneration.Hepatology,2003,38:1331 1347.

2 OdomDT,ZizlspergerN,GordonDB,etal.Controlofpancreas

andlivergeneexpressionbyHNFtranscriptionfactors.Science,2004,303:1378 1381.

3 EvansJR,KellyDL,MorrisKJ,etal.RNAinterference

mediatedinhibitionofhepatocytenuclearfactor1alphaidentifiestargetgenes.BiochimBiophysActa,2008,1779:341 346.4 SkupienJ,Gorczynska KosiorzS,KlupaT,etal.Molecular

backgroundandclinicalharacteristicsofHNFlamodyinaPolishpopulation.DiabetesMetab,2008,34:524 528.

5 Gautier SteinA,ZitounC,LalliE,etal.Transcriptionalregulationof

theglucose 6 phosphatasegenebycAMP/vasoactiveintestinalpeptideintheintestine.RoleofNF4alpha,CREM,HNFlalpha,andC/EBPalpha.JBiolChem,2006,281:31268 31278.

6 LinWY,HuYJ,LeeYH.Hepatocytenuclearfactor lalpha

regulatesglucocorticoidreceptorexpressiontocontrolpostnatalbodygrowth.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2008,295:G542 551.

7 RufibachLE,DuncanSA,BattleM,etal.Transcriptionalregulation

ofthehumanhepaticlipase(LIPC)genepromoter.JLipidRes,2006,47:1463 1477.

8 ShihDQ,BussenM,SehayekE,etal.Hepatocytenuclearfactor

lalphaisanessentialregulatorofbileacidandplasmacholesterolmetabolism.NatGenet,2001,27:375 382.

9 FurihataT,SatohT,YamamotoN,etal.Hepatocytenuclear

factor1alphaisafactorresponsiblefortheinterinpidualvariationofOATP1B1mRNAlev …… 此处隐藏：7315字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……