2013.6李眉--仿制药一致性评价

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解读仿制药一致性评价的技术要求 理顺仿制药研发的理念与思路

李

眉

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主要内容 一. 关于仿制药的定义、概念 二. 仿制药一致性评价相关要求的解读 三. 理顺仿制药研发的理念与思路

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一. 关于仿制药的定义、概念

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仿制药的定义:“通用名药”(Generic drug)是相对于在专 利保护期内的原研药(Innovator Drug,全球 基于系统开发研究结果而最早上市的药品)的 一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利 的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要 证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研 药品牌名(brand-name)。 通用名药在我国亦称作已有国家标准药或仿 制药。 --- 摘自“中国通用名药发展研究报告” (2012年)4

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仿制药的定义:◆狭义的“通用名药”(即“仿制药”): 对于化学药品而言，注册分类6,即“已有国 家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名 药的范畴; ◆广义的“通用名药”(即“仿制药”): 注册分类3类,即“已在国外上市销售但尚未 在国内上市销售的药品”,也属于通用名药 的范畴,是一种特殊的“仿制药”。

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(一)美FDA对于仿制药的 定义和审批的策略要求

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仿制药的定义: A generic drug product is a therapeutic equivalent to abrand-name drug 仿制药和原研药有 着等同的治疗效果 A generic drug is a copy that is the same as a brandname drug in dosage, safety, strength, how it is taken,quality, performance and intended use 疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂 型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都 一样 Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional therapeutic monitoring 仿制药可以和原研药相互代 替

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Therapeutic Equivalence 疗效等效性 Generic drug products are considered to be therapeutic equivalents to the brand-name drugs when they are 当仿制药具有以下性质时，我们认为 它与原研药相比具有治疗等效性： – Pharmaceutical Equivalence 药学等效性 – Bioequivalence 生物等效性 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研 究。 对其安全及有效性的要求却更为严格。

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Pharmaceutical Equivalence

药学等效性 Same active ingredient(s) 相同的活性成分 Same dosage form 相同的剂型 Same route of administration 相同的给药途径 Identical in strength or concentration 同样 的剂量规格或浓度 Meet compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity 在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的 或其它适用的标准 May shape excipients differ in characteristics such as shape, excipients, packaging... 但

外形、辅料、包装等方面可能不同9

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FDA的审批要求之一: 体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为:(1)“参比制剂”安全、有效性应合格。 一般应选择 国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法 获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。 但须提供相关质量证明(如含量、溶出度等检查结果) 及选择理由。 (2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规 定。 FDA 在《药品制剂参比目录》中都规定了参比的 药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可 能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有 准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前， 都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适 当的参比制剂。

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FDA的审批要求之二:体现在对于GMP的要求上发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进 行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、 制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都 有相对应的指导原则。 要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、 贮藏过程的控制和审查 。 在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产 过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 之多。

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FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制

药质量评估制度(2005年)---

问答式的审评体系(QbR)包含了重要的科学和法规审核问题, 其目的: 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平

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问答式审评体系实施的目的 ① 帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属 性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立 与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一 的审评报告。 ② 帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标 准，增加工作透明度。 ③ 指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于 仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风 险分析。

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问答式审评模式

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FDA: 在仿制药的政策法规与技术要求中 关于“质量源于设计”(QbD)倡议 QbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并 在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有 良好的理解和控制

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QbD 和 QbR 质量源于设计 和 问答式审批系统

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(二)中国药监系统 对于仿制药定义的沿革过程 及审批的策略要求

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第一阶段: 1985年7月1日《中华人民共和国药品管理法》正式 施行。 1992年4月出台的《关于药品审批管理若干问题的通 知》,首次涉及仿制药品的注册与审批问题。 1997年7月首部《仿制药品审批办法》以〝国办发 [1996]14号文件、卫

药发[1996]第31号文件〞的形 式颁布。 1998年国家药品监督管理局挂牌成立后,立即着手修 订了一系列药品注册管理规章,修订后的《仿制药品 审批办法》于1999年5月1日开始实施。药审中心机 构改革后, 设立了仿制药品审评室 。

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1985~1996年我国共批准西药新药1218个。其 中一类创新药54个，占总数的4.33%,仿制药 占96%以上。

存在的主要问题:1)相关法规制订不够明确,如在1996年之前，我国的 仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生 物等效性试验没有明文规定。 2) 申报资料质量较差。如1999年与2000年两年收审 的仿制药品种中,只有3.2%属于一次通过的; 3)药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种 过多过滥。19