2014.12陈民辉(江苏CFDA)—仿制药质量一致性评价——固体口服制

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仿制药质量一致性评价——固体口服制 剂的溶出曲线方法学研究江苏省食品药品监督检验研究院 2014年12月 陈民辉

背景——溶出曲线研究的作用1 2 3 4 为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导 用于剖析参比制剂的内在技术特点 用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价 建立用于质量控制的溶出度试验方法

仿制药质量一致性评价的技术指导原则1 口服固体制剂的参比制剂确立指导原则 2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

参比制剂的选择遴选

原研产品.

仿制产品.

溶出曲线评价方法的建立适度的区分力参比考察 确立方法

选定参比

总体评估予试验

查阅文献

案例——酒石酸美托洛尔片溶出曲线方法的建立产品背景：酒石酸美托洛尔是世界十大畅销药品之一，全球销量 最大的β 受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药物。 于1975年由ASTRA公司研制开发，商品名“倍他乐克”。 参比制剂：为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸 美托洛尔普通片，包括25mg 、50mg和100mg三个规格，每规 格3个批次。

酒石酸美托洛尔片样品信息唯一号 JS2012YT0408 JS2012YT0409 JS2012YT0450 JS2012YT0410 JS2012YT0411 JS2012YT0412 JS2012YT0766 批号 1210051 1210052 1210053 1210016 1210018 1210019 60001223 规格 25mg 25mg 25mg 50mg 50mg 50mg 100mg 片 /盒 20 20 20 20 20 20 220 含量(%) 100.2 100.0 99.7 99.8 99.7 98.8 100

JS2012YT0767JS2012YT0768

6000134560001346

100mg100mg

300300

99100

查阅产品相关文献1、原研产品的溶出度测定方法 2、美国FDA溶出曲线数据库、《日本橙皮书》、各国药典及其 他法定标准方法 3、原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性 4、安全性相关的技术指标

酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目 [性状] [鉴别] 白色片 (1) 化学鉴别 (2) HPLC鉴别 ChP 2010 / (1) IR鉴别 (2) TLC鉴别 BP 2010 / (1) IR鉴别 (2) UV-Vis鉴别 USP 35 / UV-Vis鉴别 JP XVI

(3) UV-Vis鉴别[检查] 有关物质 含量均匀度

(3) HPLC鉴别/

/ HPLC法。 HPLC法。 限度：单个最大杂质 ≤0.3%,限 度 ： 单 个 最 大 杂 杂质总量≤0.5% 质 ≤0.3%,杂质总量 ≤0.5% / 25mg规格有此要求 符合规定 转篮法，100转/分，氯化钠 / 的盐酸溶液(取氯化钠， 加盐酸7ml,加水至1000ml) 900ml 或 500ml 为溶出介质， 30分钟取样，274nm测定。 限度：75% 符合片剂通则 符合片剂通则 HPLC法。 限度：95.0-105.0% 转篮法，100转/分， 不加酶的人工胃液 900ml 为溶出介质， 30分钟取样，275nm 测定。 限度：75% 符合片剂通则

符合规定 桨板法， 50 转 / 分， 水 900ml 为溶出介质， 30 分钟取样， HPLC 法测定。 限度：80% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：93.0-107.0%

溶出度

其他

[含量测定]

UV 法，无水乙醇为 HPLC法。 溶剂，274nm测定， 限度：90.0-110.0% 对照品法。 限度：95.0-105.0%

酒石酸美托洛尔理化性质

结构式：解离常数(25℃): pKa ≈9.7 37℃在各溶出介质中的溶解度： pH1.2:1.0g/ml以上 pH4.0:1.0g/ml以上 pH6.8:1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上

日本橙皮书收载情况： 溶出度试验条件：桨法/50转 < 20mg规格 片剂 > A型(阿司利康)

< 20mg规格

片剂 >

B型(诺华)

< 40mg规格

片剂 >

A型(阿司利康)

< 40mg规格

片剂 >

B型(诺华)

原料药理化性质的测定1、解离常数(pKa)的测定 2、pH-溶解度曲线图的测定 3、溶液稳定性测定

酒石酸美托洛尔pKa的测定采用电位pH滴定法，通过滴定过程中电位的变化，由仪器判断 终点。根据水溶液中共轭酸碱对应活度pH=pKa+log(α A/α B), 当α A=α B,pH=pKa,该值对应于半中和电位点的pH,电位滴 定仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离 常数。

结果测得酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7,与日本橙皮书收载结果一致。

酒石酸美托洛尔溶解度测定结果批号 溶剂 水 pH 1.2 pH 2.0 pH 3.0 pH 4.0 pH 5.0 pH 6.0 pH 6.8 pH 7.0 pH 8.0 称样(g) 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 体积(ml) 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 现象 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解

606147

溶出条件的选择1、按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶性药物等不同类别进行优化选择 2、对于“pH值依赖型药物”的溶出介质选择 3、肠溶型药物的的溶出介质选择

溶出介质的选择1、酸性药物的普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、5.5-6.5和 6.8-7.5、水。 2、中性或碱性药物/包衣普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、 3.0-5.0和6.8、水。 3、难溶性药物普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、4.0-4.5和6.8

、水4、肠溶制剂：1.0或1.2、6.0 、6.8和水