苯佐卡因的合成(2)

使原料药得到利用，《中国药品》把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。

1.2苯佐卡因合成研究

1.2.1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法 1.2.1.1对硝基苯甲酸的制备：

反应：

CH3COOH+ Na2Cr2O7 + 4H2SO4NO2 NO2 +Cr2(SO4)3 + Na2SO4 +5H2O

步骤：本实验采用机械搅拌装置[1]

向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水，开启搅拌器。在滴液漏斗[2]中放30ml浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20～30分钟[3]）。硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热[4]，使反应混合物微微沸腾半小时[5]。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml冷水[6]，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。 为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解[7]。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶[8]，可得到浅黄色小针状晶体。

1.2.1.2 还原反应：

COOHSn/HClCOOHNH3.H2OCOONH4CH3COOHCOOH对硝基苯甲酸先还原后酯化

步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可

NO2NH2.HClNH2NH2再微热片刻以保持正常反应。

约20～30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀[1]，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45~55ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性[2]乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品[3]，在空气中晾干后称重。

酯化：

COOC2H5COOC2H5COOHC2H5OHH2SO4 NH2Na2CO3

步骤：在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸[1]，混匀后投入沸石，水浴加热回流1～1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时[2]，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。

NH2.H2SO4 NH2 1.2.2 对氨基苯胺为原料的制备方法

1.2.2.1 对甲基乙酰苯胺的制备

在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（<=0.1g），搭建装置（图1）作为反应装置，加热，使反应温度保持在100～110℃，当反应温度自动降低时，表示反应结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，然后抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘箱中烘干)放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置（图2）进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。

1.2.2.1对乙酰氨基苯甲酸

在100mL烧杯A中加入7.5g（0.05mol）对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁，混合均匀。在500mL烧杯B中加入19g高锰酸钾（不可过量）和420mL冷水，充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中，再将A中的混合物倒入B中，加热至85℃，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现，再边搅拌边逐滴加入C中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢

时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产品。

1.2.2.3对氨基苯甲酸

称量上一步产物，并测熔点，记录数据。在100mL圆底烧瓶中加入5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液，小火回流（图2）30分钟。然后，冷却，加入50mL水，用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成（此时pH≈5），抽滤，干燥产品，称重，测熔点，记录数据。

1.2.2.4对氨基苯甲酸乙酯

在100mL圆底烧瓶中加入1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液，旋摇圆底烧瓶，使尽早溶解，之后在冰水冷却下，加入1.00mL浓硫酸，生成沉淀，加热回流（图2）30分钟。然后将反应混合物转入250mL烧杯中，加入10%碳酸钠至无气体产生，继续加入10%碳酸钠至pH≈9（有硫酸钠沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品），抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次（每次用5mL乙醚），并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次（每次用20mL乙醚），合并乙醚层（乙醚层是分液漏斗的上层），用无水硫酸镁干燥后，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置（图3），水浴蒸馏回收反应混合物中的乙醚和乙醇（温度在70～80℃）。再在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液（用无水乙醇和水按1:1的比例配置）和适量活性炭，加热回流（图2）5分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数据，画红外光谱图。

1.3 对氨基苯甲酸的研究 1.3.1化学还原法

1.3.1.1

硫化物还原法

硫化物还原法是指一硫化物为还原剂，对芳香族硝基化合物作用使之转换为胺类化合物的过程。常用的硫化物为硫化钠、硫氢化钠、多硫化钠。在某些情况下，硫化钠、硫氢化钠、硫化锰、硫化铁也可以用作还原剂。用硫化物还原，可是多硝基化合物中的硝基选择性的部分还原，或只还原硝基偶氮苯化合物中的硝基，而保留偶氮基。

硫化物是一类比较温和的还原剂，价格低廉，用于还原反应中操作简单，产品容易处理，污染小。胡建立以Na2S还原对硝基苯甲酸，实现了在较少步骤、较少“三废”的条件下合成对硝基苯甲酸，产品收率81.3%。日本专利曾报道用NaHS 还原对硝基苯甲酸，产品收率85%。

1.3.1.2活泼金属还原法

即由对硝基苯甲酸用活泼金属在电解质存在下还原制备对氨基苯甲酸。常用方法有：（1）铁屑还原法【39-42】；这是工业上较早采用的一种方法，一直沿用至今，这种方法成本比较低，不需要特殊设备，操作简单，但三废污染严重，得率偏低。具体方法；在反应釜中，依次加入水，NH4CL，盐酸，搅拌，50-6摄氏度下，加入2/3量的铁屑，100摄氏度搅拌一小时后，于95摄氏度左右，投入对硝基苯甲酸，补加其余1/3量的铁屑，继续搅拌反应，反应完后，加碱，过滤，过滤经过脱色处理，用盐酸酸析，结晶即使对氨基苯甲酸（2）锡还原法：锡还原法中最常用的还原剂是SnCl2在水溶液中易水解，因此，用Sncl2还原对硝基苯甲酸时，需要在有机质中进行；（3）铝还原法；铝的还原能力弱，在无机酸介质中，需采用较高温度。Kham等【43】以浓盐酸 …… 此处隐藏：2346字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……